预后生存分析研究思路

今天笔者带来的是今年发表在Journal for Immunotherapy of cancer(IF=10.252)上的利用cfDNA拷贝数变异预测免疫检查点抑制剂治疗肝胆道癌的疗效的文章。肝胆道癌包括一系列在肝脏,胆道和胆囊中发生的致死性癌症。免疫检查点抑制剂治疗和靶向治疗在晚期肝胆道癌中有效。这项研究旨在筛选血浆cfDNA中潜在的生物标志物,以预测PD-1抑制剂与lenvatinib联合治疗和基于免疫检查点抑制剂(ICI)治疗在肝胆癌中的疗效。

患者临床特征

作者筛选了471例肝胆癌患者,排除了284例患者(Figure 1),剩下187例肝胆道癌患者分为3个队列:队列一包括43个患者接受PD-1抑制剂[2] 和lenvatinib组合治疗;队列二接受ICI治疗的108患者;队列三没有接受ICI治疗的36个患者(Table 1)。

Figure 1

结果一:血浆cfDNA CNV风险评分的构建和验证,以预测联合治疗后的生存

作者评估血浆cfDNA CNV是否能够预测PD-1抑制剂和lenvatinib联合治疗的响应。作者将43个经历联合治疗的患者分为2组: 发现组和验证组。发现组中利用LASSO Cox风险回归方法,选出血浆cfDNA中具有CNV的基因之后构建CNV score模型来预测联合治疗的生存。CNV score模型基于CALR, NR4A3, IDH2, IGF1R, ETV6,STAT3, NF2和 CTCF这8个基因的拷贝数构建的。接下来,作者评估CNV score模型的性能。在训练集合中,患者CNV 风险得分高于15.68(高风险组)的生存时间更短,CNV 风险得分低于15.68(低风险组)的生存时间更长(Figure 2A, Figure2C, Figure3B)。在验证集合中得到相似的结果(Figure 2E,Figure 2F, Figure 2G)。在训练数据和验证数据中的CNV风险score的ROC分别展示在Figure 2D和Figure 2H。

Figure2

在免疫检查点抑制剂的队列一中,K-M曲线展示了相比于高CNV风险score的患者,低CNV风险score患者有更长的OS和PFS(Figure 3A,Figure3B)。为了进一步验证这个发现,作者又对ICI第二队列的108例患者分析,得到了与ICI队列一相似的结果(Figure 3C, Figure 3D)。在非ICI队列中,OS和PFS在高低CNV风险score组中都没有显著的差异(Figure 3E, Figure 3F)。接下来,作者利用多因素cox回归分析评估了癌症类型,PD-L1表达,ECOG得分,Child- Pugh得分,AFP, TBS, 大血管浸润,病因,TNM分期和CNV风险得分这些因素对OS的影响,发现CNV风险得分可以作为预测接受PD-1抑制剂和lenvatinib联合治疗患者OS的独立因素(Figure 4)。

结论:血浆cfDNA CNV风险评分模型的构建及验证,并且发现它可以作为预测PD-1抑制剂和lenvatinib联合治疗患者生存的独立因素。

Figure 3

Figure 4

结果二:血浆cfDNA CNV风险得分与ICI治疗响应之间的关系

在ICI队列一中,CNV风险得分低的患者展现了持久的临床益处(DCB)(Figure5A)。ICI队列一的结果表明,在PD-1抑制剂与lenvatinib联合治疗后,CNV低危人群中53%的患者达到了DCB。相反,高CNV风险组中的12%的患者达到了DCB,88%的患者无法从PD-1抑制剂与lenvatinib的联合治疗中受益(Figure 5B)。ICI队列一中,低CNV风险组比高CNV风险组中有更低的PD(疾病进展),更高的SD(疾病稳定)和PR(部分响应)(Figure 5D)。在ICI 队列二中得到相似的结果(Figure 5E,Figure 5F)。在ICI队列一和ICI队列二中,在PD组的CNV风险得分高于SD和PR组(Figure 5C, Figure 5G)。

Figure 5

结论:血浆cfDNA CNV风险得分低,ICI治疗响应好。

笔者总结

这篇文献的逻辑很清晰,作者就是要实现利用血浆cfDNA 的CNV来构建并验证CNV风险得分模型来预测肝胆道癌患者对免疫检查点抑制剂治疗疗效。这对于探索临床用药是否有效提供了一个新的检测方式。

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