胶质母细胞瘤中PD-L1介导的免疫抑制与肿瘤相关巨噬细胞的浸润和M2极化相关

小伙伴们大家好!我是奥利奥,今天由我为大家带来一篇11月份发表在Frontiers in Immunology(IF=5.085)上的生信文章思路解读。

文章的题目为PD-L1-Mediated Immunosuppression in Glioblastoma Is Associated With the Infiltration and M2-Polarization of Tumor-Associated Macrophages

研究背景

多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,占胶质瘤的50%以上,并且被诊断为GBM的患者其中位生存期不到两年,因此仍需要探索有效的治疗靶点,以期改善目前的治疗方案。

PD-1、PD-L1及CTLA-4是肿瘤免疫治疗中经典热门的分子,一旦激活这些分子便可诱导免疫细胞的抑制甚至凋亡效应。而免疫检查点抑制剂则可以阻断配体与免疫抑制受体之间的相互作用,从而重新激活细胞杀伤性免疫反应。目前,免疫检查点抑制剂在延长肺癌、乳腺癌及黑色素瘤等癌症的生存期方面显示出显著的效果,然而GBM具有高度的遗传异质性,导致其对免疫检查点抑制剂的治疗反应不同且大多无效。已有研究报道,PD-L1抑制剂可使肿瘤相关性巨噬细胞(TAMs)向促炎性M1状态倾斜,但是目前对PD-L1与TAMs在GBM中的关系尚不清楚。因此,本文主要利用TCGA及CGGA数据库中的转录组数据,旨在阐明PD-L1在免疫抑制性肿瘤微环境中的作用(尤其是与TAMs的关系)。

研究思路

 

研究结果

1. PD-L1在GBM中频繁表达,且是预测GBM的一个独立预后因子

首先,作者分别在TCGA及CGGA数据库中分析了PD-L1 mRNA的表达水平。他发现PD-L1的表达水平随着GBM的级别增加而越来越高。亚型分析显示,间充质亚型的PD-L1表达水平相对较高。在CGGA队列中也得到了类似的结果。紧接着,作者又做了生存分析。结果显示,高表达PD-L1的患者比低表达PD-L1的患者的总生存期更短。Cox回归分析显示PD-L1是GBM的一个独立预后因子。

2.PD-L1与免疫抑制的M2-巨噬细胞呈正相关,并抑制GBM的效应T细胞

为了研究可能与PD-L1相关的免疫细胞在GBM中的作用,作者利用GSVA分析鉴定了GBM微环境中与PD-L1相关的免疫成分。结果显示,PD-L1的表达与巨噬细胞、M1-巨噬细胞、M2-巨噬细胞、中性粒细胞及Treg呈正相关,但与CD8+ T细胞、Tfh、Tgd及B细胞呈负相关。

 

3. PD-L1与M2巨噬细胞相关趋化因子的相关性

由于作者发现PD-L1与M1、M2巨噬细胞之间均有正相关关系,因此,他们紧接着研究了PD-L1与这两种细胞的经典趋化因子之间的相关性。结果显示,在TCGA队列中,PD-L1与M2-巨噬细胞的趋化因子(如TGF-β1、TGF-β3及IL-10)呈正相关,而与M1-巨噬细胞的趋化因子无关。CGGA队列中也有类似的发现。因此,这些结果支持在GBM的微环境中PD-L1与M2-巨噬细胞密切相关。

 

4. PD-L1与调节巨噬细胞极化的信号通路有关

接下来,作者探索了调控TAM向M2型极化的信号通路。他们将患者分为PD-L1高表达组(PD-L1high)和PD-L1低表达组(PD-L1low)。富集结果显示,在PD-L1high中,主要富集的通路为:(1)NF-κB信号通路;(2)凋亡过程;(3)正向调节干扰素-γ的产生;(4)Fc-γ R介导的吞噬作用;(5)正向调节白细胞介素-10的产生;(6)对干扰素-γ的应答;(7)负调控ERK1和ERK2级联反应;(8)mTOR信号通路;(9)天然免疫反应;(10)细胞分裂素受体相互作用。而在PD-L1low中主要富集的通路为:(1)神经系统发育;(2)转录调控,以DNA为模板;(3)脊髓少突胶质细胞命运指定;(4)RNA聚合酶II启动子转录的负调控;(5)神经发生;(6)通过剪接体的mRNA剪接;(7)神经元分化的负调控;(8)氧化磷酸化。总之,参与巨噬细胞极化的关键途径在PD-L1高GBMs中富集,而在PD-L1低GBMs中富集的生物途径与巨噬细胞功能的相关性较小。

总结

创新:

描述了GBM患者肿瘤微环境中PD-L1的免疫功能,提供了PDL1与巨噬细胞的浸润和M2极化密切相关的初步证据。

局限:

(1)本研究中使用GSVA方法及PD-L1与趋化因子表达的相关性分析来证明PD-L1可以调控M2-TAMs,但这仅仅证明二者之间的相关性,二者之间有无因果关系、因果关系如何却没有进行深入研究。

(2)研究中的通路富集分析也仅是基于生物信息学的预测,真正想深入机制研究的话,还是需要加以实验验证。

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