MitoPhen数据库:识别线粒体基因突变相关疾病的表型工具

在群体中,线粒体基因突变导致的疾病(mtDNA疾病)是最常见的遗传性疾病之一。由于mtDNA疾病具有复杂的临床表现和症状,其诊断成为临床上的一个重大挑战。随着基因检测技术不断提高,mtDNA疾病的研究正在不断发展。如何更系统地表征现有mtDNA疾病以及识别新mtDNA疾病呢?

今天要给大家分享的是一篇发表在Nucleic Acids Research (IF:16.972)上的文章“MitoPhen database: a human phenotype ontology-based approach to identify mitochondrial DNA diseases”。这篇文章系统性整理了89个致病线粒体(mtDNA)突变位点和26348个人类表型本体 (HPO)建立了MitoPhen数据库。该公开数据库可用于区分mtDNA突变阳性病例和1083名非线粒体核基因诊断罕见病病例,提高临床上对线粒体疾病的预测和诊断能力。

研究思路

作者构建了具有mtDNA单核苷酸变异(mtSNV)或小插入/缺失变异(indel)的mtDNA 疾病患者数据库(MitoPhen)。每个表型本体(HPO)都有明确的致病mtDNA突变,HPO涵盖所有器官系统,从而能够全面描述与每个变异相关的临床表型谱。该数据库还能够识别携带特定mtDNA突变的患者中未被充分识别但反复出现的临床特征。最后,作者计算了MitoPhen中mtDNA变异患者与1160名罕见病患者之间表型相似性,突出了MitoPhen 在临床上的潜在应用。

研究结果

MitoPhen数据库中的致病突变位点和样本信息

在111个mtDNA突变中,89个满足致病性标准(4插入缺失,85个SNV)。40个突变位于mtDNA编码区,两个位于MT-RNR1,47个位于mtDNA编码的tRNA(图1)。MitoPhen 数据库包含来自1424个家庭的6688个人的数据。40个人 (0.6%)携带两个已确认的致病性mtSNV。2955人(44%)是男性,3624人(54%)是女性;3696人(55%)的临床状况为受影响,2956 人(44%)未受影响。携带每个突变的受影响个体的数量如图 1 所示。

MitoPhen数据库中样本的表型谱

整个数据集可在www.mitophen.org下载得到。样本的平均HPO数为11.4(图2A)。图2B展示了mtDNA疾病的异质性,在携带25种最常报告的mtDNA变异的病例中,神经系统、肌肉组织、新陈代谢、心血管、耳和眼以不同的组合中出现。m.11778G > A组展示了眼睛和心脏均受累的患者,m.3243A > G组展示了消化系统受损患者和多系统受累患者。这些患者按照系统和突变分组,图 2C展示HPO(分成16个系统)被识别为受mtDNA突变影响的个体比例,可见mtDNA疾病的临床特征在不同病例中具有差异性。

异质性与表型的相关性

不同表型的异质性水平呈弱相关,在外周血中相关性较低。mtDNA突变不同,血液和肌肉之间的相关性也不同(图 3A)。单个HPO和异质性水平之间的逻辑回归分析显示,血液异质性水平与 m.3243A > G 中的感音神经性听力障碍和糖尿病呈负相关(图 3B)。在 m.13513G > A 中,血液异质性与Leigh综合征(定义为“坏死性脑病”)呈正相关(图 3B)。

mtSNV中对应的未知表型

作者确定了46个与m.11778G > A、m.3243A > G、m.14484T > C、m.8993T > G、m.13513G > A、m.14674T > C、m.1555A>G(常见mtDNA突变)关联的HPO(图4)。这些HPO可以进行临床解释,例如 m.11778G > A 中的“色觉缺陷”和 m.3243A > G 中的“多发性神经病”是已知的。46个HPO突出了某些突变具有表型特异性,如在m.14674T > C 突变患者和可逆婴儿线粒体肌病患者中经常记录到“婴儿期鼻胃管喂养”,但该术语很少出现在MitoPhen的其他部分(图 4)

基于HPOmtDNA疾病患者分类

作者比较了77名确诊mtDNA疾病患者(图 5A)和MitoPhen的平均表型相似性得分与155名神经发育障碍患者和928名因核基因突变导致的各种其他罕见疾病的相应得分(图 5B)。尽管存在重叠,但mtDNA疾病患者间往往具有更高的表型相似性评分。使用200个混合样本的测试病例(10%的mtDNA疾病患者,90%的神经发育或其他患者),发现神经发育和其他罕见疾病病例的平均错误发现率分别为0.12和0.08,通过MitoPhen计算表型相似性评分识别mtDNA疾病患者的灵敏度为 80%(图 5C)。

文章结论

该研究使用3800名患mtDNA疾病的个体构建了包含26348个HPO术语的公共参考数据库,有助于诊断mtDNA疾病。临床医生可使用在线数据库www.MitoPhen.org识别具有相同或相似HPO术语簇的个体,从而有助于mtDNA疾病的临床诊断。此外,分子诊断实验室可以通过识别与潜在mtDNA突变关联的表型验证基因型-表型关联。 

使用MitoPhen查询当m.583位点由G 突变成A时,病人的临床表型。

文章亮点

1、构建了MitoPhen参考数据库,可用于临床诊断mtDNA疾病的和识别未知的mtDNA疾病。

2、https://www.mitophen.org/ 可用于查找携带特定mtDNA突变的患者对应的临床表型。

工具介绍

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