在群体中，线粒体基因突变导致的疾病（mtDNA疾病）是最常见的遗传性疾病之一。由于mtDNA疾病具有复杂的临床表现和症状，其诊断成为临床上的一个重大挑战。随着基因检测技术不断提高，mtDNA疾病的研究正在不断发展。如何更系统地表征现有mtDNA疾病以及识别新mtDNA疾病呢？
今天要给大家分享的是一篇发表在Nucleic Acids Research （IF：16.972）上的文章“MitoPhen database: a human phenotype ontology-based approach to identify mitochondrial DNA diseases”。这篇文章系统性整理了89个致病线粒体(mtDNA)突变位点和26348个人类表型本体 (HPO)建立了MitoPhen数据库。该公开数据库可用于区分mtDNA突变阳性病例和1083名非线粒体核基因诊断罕见病病例，提高临床上对线粒体疾病的预测和诊断能力。
作者构建了具有mtDNA单核苷酸变异（mtSNV）或小插入/缺失变异（indel）的mtDNA 疾病患者数据库（MitoPhen）。每个表型本体（HPO）都有明确的致病mtDNA突变，HPO涵盖所有器官系统，从而能够全面描述与每个变异相关的临床表型谱。该数据库还能够识别携带特定mtDNA突变的患者中未被充分识别但反复出现的临床特征。最后，作者计算了MitoPhen中mtDNA变异患者与1160名罕见病患者之间表型相似性，突出了MitoPhen 在临床上的潜在应用。
MitoPhen数据库中的致病突变位点和样本信息
在111个mtDNA突变中，89个满足致病性标准（4插入缺失，85个SNV）。40个突变位于mtDNA编码区，两个位于MT-RNR1，47个位于mtDNA编码的tRNA（图1）。MitoPhen 数据库包含来自1424个家庭的6688个人的数据。40个人 (0.6%)携带两个已确认的致病性mtSNV。2955人（44%）是男性，3624人（54%）是女性；3696人（55%）的临床状况为受影响，2956 人（44%）未受影响。携带每个突变的受影响个体的数量如图 1 所示。
MitoPhen数据库中样本的表型谱
整个数据集可在www.mitophen.org下载得到。样本的平均HPO数为11.4（图2A）。图2B展示了mtDNA疾病的异质性，在携带25种最常报告的mtDNA变异的病例中，神经系统、肌肉组织、新陈代谢、心血管、耳和眼以不同的组合中出现。m.11778G > A组展示了眼睛和心脏均受累的患者，m.3243A > G组展示了消化系统受损患者和多系统受累患者。这些患者按照系统和突变分组，图 2C展示HPO（分成16个系统）被识别为受mtDNA突变影响的个体比例，可见mtDNA疾病的临床特征在不同病例中具有差异性。
异质性与表型的相关性
不同表型的异质性水平呈弱相关，在外周血中相关性较低。mtDNA突变不同，血液和肌肉之间的相关性也不同（图 3A）。单个HPO和异质性水平之间的逻辑回归分析显示，血液异质性水平与 m.3243A > G 中的感音神经性听力障碍和糖尿病呈负相关（图 3B)。在 m.13513G > A 中，血液异质性与Leigh综合征（定义为“坏死性脑病”）呈正相关（图 3B）。
mtSNV中对应的未知表型
作者确定了46个与m.11778G > A、m.3243A > G、m.14484T > C、m.8993T > G、m.13513G > A、m.14674T > C、m.1555A>G（常见mtDNA突变）关联的HPO（图4）。这些HPO可以进行临床解释，例如 m.11778G > A 中的“色觉缺陷”和 m.3243A > G 中的“多发性神经病”是已知的。46个HPO突出了某些突变具有表型特异性，如在m.14674T > C 突变患者和可逆婴儿线粒体肌病患者中经常记录到“婴儿期鼻胃管喂养”，但该术语很少出现在MitoPhen的其他部分（图 4）
基于HPO的mtDNA疾病患者分类
作者比较了77名确诊mtDNA疾病患者（图 5A）和MitoPhen的平均表型相似性得分与155名神经发育障碍患者和928名因核基因突变导致的各种其他罕见疾病的相应得分（图 5B）。尽管存在重叠，但mtDNA疾病患者间往往具有更高的表型相似性评分。使用200个混合样本的测试病例（10%的mtDNA疾病患者，90%的神经发育或其他患者），发现神经发育和其他罕见疾病病例的平均错误发现率分别为0.12和0.08，通过MitoPhen计算表型相似性评分识别mtDNA疾病患者的灵敏度为 80%（图 5C）。
该研究使用3800名患mtDNA疾病的个体构建了包含26348个HPO术语的公共参考数据库，有助于诊断mtDNA疾病。临床医生可使用在线数据库www.MitoPhen.org识别具有相同或相似HPO术语簇的个体，从而有助于mtDNA疾病的临床诊断。此外，分子诊断实验室可以通过识别与潜在mtDNA突变关联的表型验证基因型-表型关联。
使用MitoPhen查询当m.583位点由G 突变成A时，病人的临床表型。
1、构建了MitoPhen参考数据库，可用于临床诊断mtDNA疾病的和识别未知的mtDNA疾病。
2、https://www.mitophen.org/ 可用于查找携带特定mtDNA突变的患者对应的临床表型。
