Nature:爱情递质多巴胺双向调节学习行为的机制

今天是个特殊的日子,2021314寓意“爱一生一世”。当我们被爱着的时候会感到兴奋、愉悦,其实这背后离不开大脑分泌的一种物质——多巴胺(Dopamine,DA。DA又被称为爱情递质。通过强化神经元突触信号,诱发大脑兴奋和开心的信息,同时也与强化学习、上瘾行为等有关,可以说是人人爱了,那科学家又对这个递质有什么样的最新研究呢?

图片改编自:https://sitn.hms.harvard.edu

研究人员发现在大脑中,有一些多巴胺释放神经元(DA-releasing neurons,DANs),而这些神经元的“常住地”是腹侧被盖区(缩写为VTA),释放出的多巴胺作用在伏隔核(缩写为NAc)中的棘突投射神经元上(Spiny projection neurons,SPNs),介导了个体的正向重复学习行为。同时这些神经元在“常住地”VAT中的数量以及释放的DA水平,可以用来评估“奖励预测错误”,可量化神经元实际收到的奖励与预计发生的奖励之间的差异。最新的强化学习模型提出,DANs可以编码信息,通过释放多巴胺控制神经突触的可塑性,换句话说,如果细胞A激活细胞B,并且细胞B产生行为并受到奖励,那么多巴胺将被释放并且A→B连接将得到加强[1]蛋白激酶A(PKA)在其中受到多巴胺的调控。但动物体内多巴胺和PKA在棘突投射神经元之间的关系仍未阐明。这也是下面这篇Nature文章想要讲述的故事——爱情递质多巴胺双向调节学习行为的机制。

结果解析

1、活体荧光技术揭示SPNs中PKA活性的双向改变

作者首先通过腹腔注射多巴胺受体(D1R、D2R)激动剂和拮抗剂,利用小鼠活体荧光成像技术(FLiP),检测棘突投射神经元(SPNs)中PKA的活性。D1R多巴胺激动剂作用后,D1R-SNPs 中PKA活性增强,突变PKA磷酸化位点后,这种增强消失。D2R拮抗剂导致D2R-SNPs 中PKA活性增强。提示SPNs中PKA活性有双向改变的特点。

图1:FLiP揭示SPN体内PKA活性的双向变化

2、小鼠学习过程中DA释放以及PKA活性监测

为了研究学习过程中小鼠脑内DA水平和PKA活性调节的机制,作者设计了强化性食物奖励任务。模型的原理是小鼠在触发LED后,给予食物奖励。新手小鼠在完成任务后,D1R-SNPs中的PKA活性在得到食物奖励的时候增加,而训练后的小鼠,PKA活性的增加提前到了触发LED时。作者还设置了“漏奖”组,即完成训练也没有奖励组,这些小鼠在LED出现的时候,DA水平无增加,但当被漏掉以后再奖励,产生的DA水平高于普通奖励任务。这些实验提示奖励与DA具有双向调节性,任务的“奖励”和“漏奖”可以诱导DA释放和PKA活性的正负向调节。

图2:学习过程中DA释放的可塑性和DAN动态

3、不同DA受体对PKA释放的调控机制

作者在训练小鼠过程中观察到,不同受体受到调节的特点不同。当新手小鼠经过奖励后,D1R相关的SPNs中PKA活性增加。而训练有素的小鼠,PKA活性增加的时刻转移到LED提示时。D1R的拮抗剂能够阻止PKA的活性增加。新手小鼠中D2R相关的PKA活性没有明显改变,在训练失败的小鼠和漏奖组的小鼠中,DA水平降低,这时D2R相关的PKA活性增加,同样的D2R拮抗剂可以阻断这种效果。提示D1R相关的PKA激活发生在早期学习阶段以及学习被奖励的情况,而D2R相关的PKA激活发生在晚期学习阶段被遗漏奖励时。

图3:D1R和D2R相关SNPs中的PKA活性受到动态调控

4、多巴胺释放神经元(DAN)的瞬时变化活性影响PKA的活性

最后,作者运用光遗传学方法,改造小鼠的大脑,使DAN发生可控的激活(类似给予奖励)或失活(类似遗漏奖励),而且这种激活或失活能够在1s内被观察到。当DAN激活时,D1R相关PKA活性增加,相应的,DAN失活导致D2R中PKA活性增加。提示抑制PKA的激活影响和减缓学习过程。

这也比较好理解,当完成较难学习任务时,我们总会期望得到奖励,被表扬以后会更加努力(获得奖励);但如果付出的努力和辛苦却没有得到期望的鼓励,学习的劲儿就没那么足了(遗漏奖励)。所以大家在学习拼搏的同时,也不要忘记犒劳奖励自己哦!

图4:DAN活性的瞬时变化足以调节SPN中的PKA活性

文章亮点

这篇文章作者开发一种开创性的技术,首次在动物体内观测到正负DA的瞬时变化(1s以内),同时还有学科结合,将药理学和光遗传学的方法结合,揭示了动物学习行为中SNP→DA→PKA直接的因果关系,还观察到不同多巴胺受体对PKA的调节,实验数据也与领域内诸多结果相符,增加了数据的可信度,延伸了领域的知识边界,发表在Nature上实至名归。

参考文献:

1 Bromberg-Martin, E. S., Matsumoto, M. & Hikosaka, O. Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting. Neuron 68, 815–834 (2010).

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-03050-5

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