【热点追踪】32种肿瘤的m6A调控特点构建m6A基因印记亚型

都说m6A是国自然的热点,相关高分研究也层出不穷。今天与大家分享一篇新鲜出炉的Letter文章。该文由南京大学的研究人员发表于27分+的Molecular Cancer,揭露了32种肿瘤的m6A调控特点,构建了m6A基因印记亚型

文章思路图

一、背景介绍

N6-腺苷酸甲基化(m6A甲基化)是一种真核细胞中的RNA修饰,可以与众多编码和非编码RNA相互作用,例如改变mRNA稳定性,改变其剪接、运输、定位;影响miRNA的加工;影响RNA-蛋白质相互作用等。

许多研究证明m6A在肿瘤发生中也发挥着重要作用。但大多数研究只聚焦单一癌症类型,m6A与基因的相互作用的临床影响仍不清楚。

二、内容简析

全文只有两张主图,简单明了。

1、TCGA数据分析步骤

首先作者在TCGA中纳入32种肿瘤的数据,分别对mRNA、miRNA、lncRNA表达和体系突变数据进行分析。第二步是对纳入的9804样本进行m6A相关数据的分析,第三步将分子与临床表型进行关联,最后筛选出潜在的m6A亚型靶点。

2、TCGA分析结果

质量控制后作者筛选出23 个 m6A 调节因子、56 个 m6A 相互作用蛋白编码基因、10 个 lncRNA 和 17 个 miRNA。随后构建106个与m6A相关基因的Circos和弦图共表达网络(图1BC),发现大多数m6A调控因子和蛋白编码基因是与其他基因互作的枢纽。通过主成分散点图和曲线下面积(AUC)分析发现,m6A相关差异基因具有良好的诊断价值,AUC在大多数肿瘤中超过了90%。这些基因的体系突变(图1E)情况提示平均突变频率最高的基因是TP53 (31.4%) 、PTEN (5.7%) 、NOTCH1 (3.6%) 、CTNNB1 (3.6%) 、XIST (3.4%) 和MALAT1 (3.4%)。其中子宫内膜癌 (UCEC) 的突变频率相对较高 (7.6%)。

3、构建泛癌m6A亚型与特征分析

目前许多肿瘤已经提出了分子分型的概念,在临床也得到逐步应用。作者在这里利用K均值聚类算法和中位生存时间排序,定义了三个m6A亚型。亚型1的中位生存时间最长,亚型3最短,亚型2介于两者之间。在泛癌患者生存的研究中,m6A亚型和泛癌患者的总生存率(OS)、无进展间期(PFI)、无病生存率(DSS)、风险比率(HR)有相关性(图2A-C)。m6A亚型可有效对患者的生存进行分层(图2D)。

后续作者对肿瘤微环境(TME)细胞浸润的单样本基因进行富集分析(ssGSEA),发现亚型1的TME浸润程度最高,亚型3的TME浸润程度最低。根据免疫特征,作者定义亚型1为免疫亚型,将亚型2定义为中间亚型,将亚型3定义为肿瘤增殖亚型

4、m6A亚型潜在靶点基因筛选

作者根据前面筛选到的m6A相关基因建立了一套m6A印记,作者按照免疫亚型、印记丰度(评估校正后生存率)、中位生存时间、临床分级进行分析,发现m6A亚型之间有良好的区分度。m6A印记丰度越高,肿瘤免疫浸润程度越低,生存预后越差,中位生存时间越短,肿瘤分级越高。提示不同亚型的m6A印记丰度与肿瘤进展相关。最后作者选出在12种以上肿瘤中均高表达的114种新的m6A相关基因,利用OncoScore系统评估,发现BCL9L,LDB2,STK40等可以作为潜在的m6A靶点基因。

三、文章总结

虽然本文是一篇Letter短文,只有两张主图,但数据详实,补充材料丰富。首次提出泛癌m6A分型系统,通过对TCGA数据库种m6A调控相关基因进行分析,系统性评估了m6A分型系统的临床诊断意义,同时也发掘出新的临床靶点基因,对该领域基础和临床的贡献巨大,发表在顶级期刊实至名归。

附本文所用数据库和工具网站:

TCGA Data Poral:https://portal.gdc.cancer.gov/

GEO Datasets:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/

KM-plotter:http://kmplot.com/analysis/

MSigDB:https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/index.jsp

本文补充材料:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01362-2)

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