【科研套路】肠道菌群结合神经保护的研究思路

肠道菌群毫无疑问是当前研究的热门领域。“万物皆可肠道菌”虽说是一种戏谑,但是也足见其热门程度。近年来,各大顶刊上肠道菌群的文章层出不穷,研究领域也从最初的消化系统疾病扩展到肿瘤、呼吸、神经、内分泌、代谢等,可以说肠道菌群是无处不在,无所不能。随着技术的进步及研究的不断深入,肠道菌群的高分研究套路已经从最初的肠道菌群与疾病的相关性研究,过渡到后来的肠道菌群影响疾病的机制研究,而如今的研究套路则开始转向研究靶向肠道菌群的药物治疗,以及疾病-肠道菌群的相互作用今天我们就从消化科顶刊Gut(IF 19.819)最近发表的一篇肠道菌群与脑卒中方向的文章来看一下,肠道菌群最新的研究套路。

缺血性脑卒中是全球致死致残的主要原因之一,需要开发有效的治疗药物。以往的研究已证实,缺血性脑卒中后会出现肠道菌群紊乱;而肠道菌群紊乱可以通过调控先天性免疫及适应性免疫系统影响脑卒中的预后。但是,肠道菌群-缺血性脑卒中之间的双向联系及机制并未完全明确。

研究目的

1)揭示肠道菌群-缺血性脑卒中的双向联系及机制。

2)发掘靶向肠道菌群-缺血性脑卒中的干预手段,实现临床转化。

研究思路

本研究首先从临床队列入手,发现缺血性脑卒中后,与预后显著相关的肠道菌属。随后在实验动物中进一步验证临床发现。继而分别探索缺血性脑卒中→肠道菌群改变,肠道菌群改变→缺血性脑卒中预后的机制。最后通过药物手段干预肠道菌群,治疗缺血性脑卒中,实现临床转化价值。

研究结果

1)临床研究提示,肠杆菌属爆发是缺血性脑卒中预后不良的可能因素。研究人员通过两个临床队列进行16s rDNA测序,分别研究:①肠道菌群随缺血性脑卒中的时间改变;②肠道菌群与缺血性脑卒中预后的相关性;从而共同靶向肠杆菌属可能为导致缺血性脑卒中预后不良的关键菌属(图1)。

2)动物实验结果与临床研究一致。动物实验中,运用16s rDNA测序,证明肠道菌群随时间变化趋势与临床队列中一致。肠杆菌属变化与脑梗死体积变化一致(图2)。

3)缺血性脑卒中→肠道菌群改变的机制。通过转录组测序,发现缺血性脑卒中后盲肠组织中谷胱甘肽代谢相关通路发生改变,从而聚焦氧化应激过程。进而推测可能是由于脑卒中后肠道缺血导致。激光散斑成像技术检测到肠道血流随脑卒中进程动态变化证明了这种猜想。研究人员同时还检测到氮代谢相关的基因也上调,伴随着硝酸盐的产生增加。补充硝酸盐促进了肠杆菌的爆发。因此证实,脑缺血通过影响肠道供血,导致肠道硝酸盐堆积,促进肠杆菌增殖。另外,缺血性脑卒中后肠道屏障功能也受到损伤(图3)。

4)肠道菌群→脑缺血预后的机制。通过在伪无菌鼠体内定殖野生型大肠杆菌,明确大肠肝杆菌增加可导致脑梗死预后不良。脑组织转录组测序聚焦LPS介导的炎症反应增强。最后通过定殖敲除LPS的大肠杆菌证实,血液中LPS增加肠杆菌过度增殖介导脑缺血预后不良的关键因素(图4)。

5)抑制肠杆菌爆发对脑缺血产生保护作用。采用抑制iNOS介导的NO生成、补充SOD以清除氧自由基、钨酸钠抑制肠杆菌氮呼吸链3种方法抑制肠杆菌增殖。上述三种方法均成功逆转脑缺血后的氧化应激反应、肠道菌群失调以及肠杆菌过度增殖,减轻全身炎症反应,减少脑梗死体积及神经损伤。以上效应在伪无菌鼠中无法获得,说明上述三种方法是通过调控肠道菌群达到治疗目的。最后,研究者探索了钨酸盐作为缺血性脑卒中候选药物发挥疗效的最佳剂量和在最佳剂量下发挥疗效的时间(图5)。

套路梳理

总的来说,文章的套路很简单分为5个部分:①临床样本入手,发现有价值的菌群。②动物实验确认临床发现。③基于肠道组织的转录组发掘疾病影响肠道菌群的机制。④基于脑组织转录组测序发掘肠道菌群失调影响疾病预后的机制。⑤基于机制,设计干预手段,实现临床转化。

 

所以大家看到了吗,发顶刊的思路也并不难。发顶刊,临床样本很重要机制不清楚怎么办?做个组学筛一筛机制研究不够,转化应用来凑。立志发顶刊的小伙伴,这样的套路可还中?

文章来源:Xu K, Gao X, Xia G, et al. Rapid gut dysbiosis induced by stroke exacerbates brain infarction in turn, Gut Epub ahead of print:. doi:10.1136/ gutjnl-2020-323263

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