CELL DEATH DIFFER:去泛素化酶OTUB1调控PD-L1稳定性和肿瘤免疫逃逸的机制

1、CELL DEATH DIFFER

去泛素化酶OTUB1调控PD-L1稳定性和肿瘤免疫逃逸的机制

2020年12月16日，来自北京大学郑晓峰研究组成员在Cell Death & Differentiation发表了题为“Deubiquitinating enzyme OTUB1 promotes cancer cell immunosuppression via preventing ER-associated degradation of immune checkpoint protein PD-L1.”的研究结果，发现去泛素化酶OTUB1调控PD-L1稳定性和肿瘤免疫逃逸的作用和分子机制。

Fig 1|OTUB1调控肿瘤免疫逃逸模式图

该研究鉴定了一个新的PD-L1的正向调控因子去泛素化酶OTUB1，揭示了OTUB1 通过维持PD-L1蛋白的稳定性来调控肿瘤免疫的分子机制。OTUB1与PD-L1的胞内区段（ICD）特异性结合，依赖于其去泛素化酶的活性直接去除PD-L1 Lys-48连接的多聚泛素链，阻碍PD-L1蛋白在内质网的降解（ERAD）。

OTUB1的缺失导致PD-L1蛋白的减少使得其与肿瘤表面的PD-1结合减少，并明显增强了肿瘤细胞对免疫细胞（PBMCs）杀伤作用的敏感性。在4T1乳腺癌小鼠模型中，进一步证明OTUB1能够正向调控PD-L1的蛋白水平，敲低OTUB1显著增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。

生物信息学分析以及人类乳腺癌（BRCA）临床病例的免疫组化分析结果显示，OTUB1与PD-L1的丰度呈正相关，OTUB1的高表达与乳腺癌患者预后差呈现显著相关性，表明OTUB1在未来乳腺癌患者的预后诊断中可作为分子标志之一。

（评论：为深入了解PD-L1翻译后修饰与免疫逃逸的调控机理以及阐明PD-L1的功能提供有用信息。）

文章来源

Dan Zhu, Ruidan Xu et al, Deubiquitinating enzyme OTUB1 promotes cancer cell immunosuppression via preventing ER-associated degradation of immune checkpoint protein PD-L1.

doi.org/10.1038/s41418-020-00700-z

2、Nature

星形胶质细胞抗炎活性机制

2021年1月6日，来自美国哈佛医学院Francisco J. Quintana团队在《自然》杂志上发表了题为“Gut-licensed IFNγ + NK cells drive LAMP1 + TRAIL + anti-inflammatory astrocytes.”的研究结果，发现肠道许可的IFNγ+ NK细胞驱动LAMP1 + TRAIL +抗炎性星形胶质细胞。

Fig 2 |Summary of included metabolites and genetic findings

他们使用高通量流式细胞术筛选，单细胞RNA测序和基于CRISPR–Cas9的细胞特异性体内遗传扰动，他们在小鼠中鉴定了表达溶酶体蛋白LAMP12和死亡受体配体TRAIL3的星形胶质细胞的一个亚群。LAMP1 + TRAIL +星形胶质细胞通过TRAIL-DR5信号传导诱导T细胞凋亡，从而限制了中枢神经系统的炎症。

在体内平衡条件下，星形胶质细胞杀伤细胞中干扰素-γ（IFNγ）的表达是由肠道微生物组调节的，干扰素-γ（IFNγ）驱动星形胶质细胞中TRAIL的表达。在炎症的情况下，T细胞和小胶质细胞产生的分子抑制星形胶质细胞中的TRAIL表达。

总之，他们显示LAMP1 + TRAIL +星形胶质细胞通过诱导T细胞凋亡来限制中枢神经系统（CNS）炎症，并且该星形胶质细胞亚群由微生物组许可的脑膜IFNγ+ NK细胞维持。

(评论：据了解，星形胶质细胞是在CNS中丰富的胶质细胞，具有重要的体内平衡和促进疾病的功能。然而，关于星形胶质细胞的稳态抗炎活性及其调节知之甚少。)

文章来源

Liliana M. Sanmarco, Michael A. Wheeler et al, Gut-licensed IFNγ + NK cells drive LAMP1 + TRAIL + anti-inflammatory astrocytes.

DOI: 10.1038/s41586-020-03116-4

3、Nature Methods

单T细胞转录组学绘制出T细胞受体库的功能图谱

2021年1月6日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心Tao Wang课题组在《自然—方法学》杂志上发表了题为“Mapping the functional landscape of T cell receptor repertoires by single-T cell transcriptomics.”的研究结果，通过单T细胞转录组学绘制出T细胞受体库的功能图谱。