浙江大学一月内连续发表5篇神经科学领域高水平的论文(Neuron\NC\Cell Reports)

01

Nature Communications

2020年11月25日,Nature Communications期刊(DOI:10.1038/s41467-020-19767-w)在线发表浙江大学的题目为“Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior”的文章。浙江大学脑科学和脑医学学院讲师孙丽为论文第一作者,研究生刘瑞为共同第一作者。孙丽和段树民为共同通讯作者。

课题组研究人员利用神经病理性疼痛模型(CPN)小鼠,结合在体神经元钙信号检测、电生理、光遗传学及行为学检测等,发现在给与神经病理性痛小鼠触觉和热刺激时,LPBN谷氨酸(兴奋性)能神经元活动比对照小鼠显著增强,但GABA(抑制性)能神经元活动无显著变化。用光遗传学选择性激活LPBN谷氨酸神经元则在正常小鼠也产生神经病理性痛的行为反应,而光遗传学抑制LPBN谷氨酸能神经元则对急性的生理性疼痛和慢性的神经病理性疼痛都能阻断。有意思的是,光遗传学激活GABA能神经元(只占整体LPBN神经元的10%)选择性抑制神经病理性痛,但不影响生理性疼痛。而抑制了LPBN的GABA能神经元则在正常小鼠也产生神经病理性疼痛样反应。

图1 图文摘要:LPBN环路调控生理性和病理性疼痛机制模式图

为进一步研究LPBN神经元是仅作为神经痛的传递中间站还是主动参与了神经病理性痛的产生,研究人员采用药理遗传学方法,发现连续特异性激活LPBN谷氨酸能神经元(1周),就可以在正常小鼠产生长期的慢性疼痛行为,完全模拟了神经损伤引起的神经病理性痛。另一方面,在神经损伤的第一天开始连续特异性激活LPBN的GABA能神经元(1周), 则神经病理性疼痛就不会再发生(图1)。这些结果表明,LBPN谷氨酸神经元的活动不仅对神经痛和生理性痛的传递都至关重要,也是产生神经痛的充分和必要的条件。而只占LPBN神经元10%的GABA能神经元则对神经痛的发生和传递起到关键的门控作用。该研究不仅为深入理解神经痛发病机制具有重要意义,也为神经痛的临床干预提供重要的新靶点。

02

Cell Reports
2020年11月10日,浙江大学脑科学与脑医学学院罗建红李相尧教授团队及上海交通大学医学院解剖学与生理学系徐天乐教授团队合作在《Cell Reports》杂志发表题为Restoration of Cingulate Long-Term Depression by Enhancing Non-apoptotic Caspase 3 Alleviates Peripheral Pain Hypersensitivity的最新研究论著,揭示了Casp3通过与AMPA受体亚基的相互作用参与了前扣带回皮层LTD,阐明了Casp3分子的非凋亡功能与前扣带回皮层LTD以及神经病理性疼痛之间的作用机制。

本篇文章结合病毒载体介导的基因过表达/干扰、膜片钳电生理、免疫电镜、免疫共沉淀、行为学等多种技术手段发现,Casp3通过与AMPA受体亚基的相互作用参与了前扣带回皮层LTD,Casp3的下调抑制了ACC中的LTD诱发,导致痛觉过敏,而过表达Casp3可降低神经损伤后的外周痛觉过敏现象。这些研究阐明了Caspase3分子的非凋亡功能与前扣带回皮层LTD以及神经病理性疼痛之间的作用机制,为治疗神经病理疼痛提供新方向!

03

Nature Communications

近日,浙江大学医学院王晓东团队采用崭新的单模态触觉丰富和早年应激小鼠模型,结合行为学、活动神经元标记、化学遗传学、神经环路示踪和深度学习等技术,揭示了触觉丰富促进记忆、缓解焦虑的神经环路机制。该研究结果于2020年11月27日发表于Nature Communications杂志(DOI: 10.1038/s41467-020-19874-8)。 

首先,课题组通过在小鼠饲养笼内悬挂玻璃珠帘的方式,使小鼠在自由活动状态下频繁接触温和的触觉刺激。持续的触觉经历丰富可显著提升小鼠在空间物体识别测试和高架十字迷宫测试中的行为表现,表明触觉丰富具有促进空间记忆、缓解焦虑样行为的作用。

其次,课题组采用限制筑窝材料与垫料的早年应激模型,发现出生后早期经历应激的小鼠在成年后出现空间记忆损害、焦虑水平升高,而早年应激对认知和情绪的不良影响可被成年期触觉丰富有效缓解。随后,课题组采用高尔基染色和活动神经元标记等技术,发现触觉丰富通过初级躯体感觉皮层(S1)→外侧内嗅皮层(LEC)环路,差异性调控小鼠背/腹侧齿状回(DG)神经元的突触可塑性。人为激活触觉经历印迹DG神经元可以模拟触觉丰富对记忆和焦虑的调节作用,而抑制这群DG神经元或者接受S1投射的LEC神经元则阻断了触觉丰富的作用。

浙江大学脑科学和脑医学学院研究生王驰、刘晖和李琨为论文共同第一作者,王晓东研究员为通讯作者。研究得到了浙江大学段树民院士、汪浩教授、谷岩研究员以及上海科技大学胡霁教授、南昌大学潘秉兴教授、德国马克斯·普朗克精神病学研究所Mathias Schmidt博士等专家的大力支持,课题由科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金资助。

04

Neuron

下丘脑存在着一群特殊的神经内分泌细胞,它们既保留了神经元的放电特性,又能够释放激素入血,作用于外周的靶器官,在调节机体生长发育、代谢生殖和内环境稳态中发挥着重要作用。其中,分泌血管加压素(AVP,又称抗利尿激素,ADH)和催产素(OXT)的神经元主要位于下丘脑室旁核(PVN)与视上核(SON),它们胞体大,轴突长且直接投射至神经垂体,构成下丘脑-神经垂体系统(Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS),即大细胞性神经内分泌系统(Magnocellular Neuroendocrine System, MNS)。从神经垂体释放入血的AVP与OXT调控机体的水盐平衡、分娩与泌乳等重要过程,近年来药理学研究显示AVP和OXT作为神经肽类神经调质,在脑内能调控机体的社交、恐惧和情感等,但内源性OXT是通过释放至外周后重新入脑,还是大细胞内分泌神经元(MNCs)直接在脑内释放OXT发挥作用目前并不清楚。阐明内源性OXT的作用及机制依赖于对MNCs全脑投射的精细三维重构及其功能活动的精准靶向操控。


带着这些问题,浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士高志华教授的团队巧妙地将逆向示踪病毒注射至大鼠的神经垂体,利用病毒沿轴突高效逆向转运的特性,点亮整个HNS。团队继而与华中科技大学武汉光电国家研究中心龚辉教授团队合作,利用自主开发的荧光显微光学切片断层成像(fMOST)技术,对大鼠全脑进行成像并首次完成了HNS高分辨率的三维重构(图1)。研究发现除了经典的PVN与SON外,下丘脑内多个核团都存在向神经垂体投射的AVP和OXT神经元,且部分OXT阳性大细胞能发出轴突侧枝(collaterals)投射至皮层、杏仁核、伏隔核、纹状体等下丘脑外的区域,提示他们可能同时向外周和中枢内释放OXT(图1)。

为进一步探究OXT大细胞的功能,研究人员构建了OXT-Cre转基因大鼠(在OXT阳性细胞中表达Cre重组酶),并在其神经垂体注射了Cre依赖、逆向转运的化学遗传学病毒,利用药物诱导,特异性操控OXT大细胞。研究发现激活OXT大细胞不仅能通过投射至神经垂体的主轴突释放OXT,提高外周血液中OXT的含量,也能通过脑内的侧枝释放OXT,促进大鼠的社交行为;而抑制这些细胞则产生了相反的效果。提示OXT大细胞能在外周和中枢释放OXT,协调机体稳态和中枢行为(图3)。上述研究结果于2020年11月19日在线发表于Neuron杂志(https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.10.032)。

图1. 左,下丘脑-神经垂体系统的三维重构展示;右,大细胞内分泌神经元侧支投射示意图。

05

Nature Communications

2020年11月12日,Nature communications 在线发表了浙江大学医学院/良渚实验室夏宏光团队的最新研究成果:Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer’s disease mouse model。该研究发现,MCL-1蛋白的特异性抑制剂UMI-77可以在模型小鼠中显著缓解阿尔兹海默症的病理特征,促进小鼠认知改善;首次揭示了MCL-1作为线粒体自噬受体蛋白介导线粒体自噬的新机制;提出靶向MCL-1蛋白诱导线粒体自噬是一种有巨大前景的治疗阿尔兹海默症的策略。

该研究发现,MCL-1是一种新的线粒体自噬受体蛋白;UMI-77可以通过释放游离的MCL-1蛋白诱导线粒体自噬,并逆转阿尔兹海默症的病理学特征。该研究提示,MCL-1是一个治疗阿尔兹海默症的新药物靶点;诱导线粒体自噬是治疗阿尔兹海默症的有效策略。

浙江大学医学院、良渚实验室博士后岑旭峰徐晓燕吴荣海,博士生陈艳英及台州学院讲师何福生为该论文的共同第一作者。浙江大学医学院、良渚实验室夏宏光研究员为主要通讯作者,哈佛大学Ayaz Najafov博士和台州学院吴劼教授为共同通讯作者。

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