免疫浸润高阶分析

Comprehensive analyses of tumor immunity: implications for cancer immunotherapy

Li et al. Genome Biology  (2016) 17:174

DOI 10.1186/s13059-016-1028-7

我们通常对于肿瘤与免疫系统之间的相互作用如何影响患者预后的了解很少，所以该研究构建了一个方法TIMER（public resource at http://cistrome.org/TIMER），对肿瘤浸润免疫细胞进行评估，研究免疫浸润对各个临床特征的影响，并且将免疫浸润与患者预后相关联。

小编补充：

肿瘤免疫细胞浸润是指免疫细胞从血液中移向肿瘤组织。肿瘤中免疫细胞的浸润与临床结果密切相关。肿瘤中浸润的免疫细胞最有可能作为药物靶标来提高患者的生存率。

非整倍体细胞在癌症中很常见，有研究表明非整倍体细胞可以保护癌细胞免受免疫细胞侵袭。 

一、评估肿瘤免疫浸润

评估6种免疫浸润细胞：(B细胞, CD4 T细胞, CD8 T细胞, 中性粒细胞，巨噬细胞和树突状细胞）

数据：TCGA 23个癌型的SNP数据，GDAC基因表达数据（TPM）

参考数据集：HPCA,基因表达数据

特征基因：In Silico database,免疫细胞系过表达基因

方法：

（1）23 TCGA癌型SNP数据，R包 CHAT，肿瘤纯度评估（非整倍体细胞所占比例）

（2）ComBat 对数据集HPCA移除批次效应

（3）识别表达值与肿瘤纯度负相关的基因（基因的表达在肿瘤微环境中的基质细胞） ，即癌型特异免疫浸润相关基因(Pearson’s r ≤ −0.2 and P value ≤ 0.05)

（4）富集到免疫特征

（5）最小二乘拟合方法优化，根据免疫特征基因来推断6种免疫细胞的丰度

文章是如何将免疫浸润与基因表达联系的呢？

肿瘤免疫浸润程度高→非整倍体细胞少→肿瘤纯度低→免疫特征Genes高表达

 

二、肿瘤免疫浸润与临床关联

a: 肿瘤组织与癌旁/正常组织免疫细胞丰度比较

b:B cell 高低浸润可区分预后：高浸润，预后好

a: 多因素COX回归:识别各癌型中与预后相关的免疫浸润细胞类型

b: CD8 T细胞的浸润程度能区分SKCM和HNSC预后

c: CD8 T细胞有阻止肿瘤复发的作用

SKCM:转移样本，COAD,READ,CESC:原发样本

 

三、免疫浸润异质性的潜在因素

探究免疫系统对体细胞突变如何应答。a：免疫细胞丰度与体细胞突变正相关的一些癌型。

微卫星不稳定（MSI）会生成基因组的小插入。b: CD8 T细胞在MSI-high 组丰度高。

探究免疫浸润相关的调控情况。c/d:趋化因子（绿色点）及受体（紫色点）的互作网络，彩色的点表示在该癌型中，与CD8 T/巨噬细胞的浸润与主要的趋化因子（微环境中表达值）显著相关。

分析表明，免疫浸润的肿瘤间异质性可能是由肿瘤遗传变异以及趋化因子/受体网络的疾病特异性表达模式引起的。

 

四、对免疫治疗靶点的影响

研究涉及109个与免疫组成相关的癌基因。MAGEA3是一个已知抗原，但和非小细胞肺癌预后无关。在TCGA肺腺癌中不表达，但在肺鳞状细胞癌中表达但是却和CD8 T细胞浸润负相关（a,b）,可能的解释是肺癌患者的免疫系统没有将MAGEA3识别为抗原。临床试验证明MAGEA3在黑色素瘤中应用很成功，同样在SKCM中MAGEA3与CD8 T细胞浸润显著正相关（c）

免疫检查点阻滞药物尽管对部分患者有效，但通常只具有中等响应率。 为了探索可能的临床反应，研究抑制性受体与CD8 T细胞浸润的相关性。发现SKCM中CTLA4的表达与不同肿瘤中CD8 T细胞浸润性有不同的性相关，KIRC中也同样，高表达的TIM3具有不同的CD8 T细胞浸润性（b）。

实验验证TIM3和CD8 T细胞浸润的水平。

c：TIM3低表达和CD8 T低浸润，作为阴性对照

d,e：TIM3在癌细胞和淋巴细胞表达

（黄框代表淋巴细胞，红框代表肿瘤细胞）

发现具有高TIM3表达的肿瘤可分为具有不同水平CD8 T细胞浸润水平的两个不同的组，两组对检查点阻滞药物的临床反应可能有所不同。

 

小编总结：

这篇文章通过对肿瘤免疫浸润的评估，识别免疫浸润相关特征基因，推断与免疫浸润相关的临床特征，探究肿瘤免疫浸润异质性的潜在遗传变异因素，通过靶点预测免疫浸润的肿瘤的用药，整体看下来是不是很简单呢~