农药是农业增产丰收的重要保障，事关国家粮食安全、生态安全和贸易安全。传统高毒农药的长期大量使用给人类健康和生态环境造成了重大的危害，而且诱发了农业有害昆虫抗药性的产生和积累，陷入“农药杀虫-抗药性产生-加大药量-更高水平抗药性”的恶性循环。研发高效、低毒、高选择性、环境和谐的绿色农药是世界各国现代农业发展的主要方向。
双酰胺类杀虫剂是由杜邦、拜耳和先正达等公司研发的目前市场上最受欢迎的杀虫剂品种之一，可以控制包括二化螟、棉铃虫、草地贪夜蛾、小菜蛾在内的众多鳞翅目和鞘翅目农业害虫，由于其高物种选择性和对环境友好，迅速占领全球市场，年销售额超过20亿美元。然而随着双酰胺类杀虫剂的大范围使用，在全球多个国家和地区已发现抗药性超过千倍的害虫种群，在某些地区对特定害虫已处于无药可用的危险被动处境。因此理解双酰胺作用机理和害虫抗药性产生的机制，并针对性开发新型绿色杀虫剂的需求已迫在眉睫。
2020年8月17日，天津大学尉迟之光教授和英属哥伦比亚大学Filip Van Petegem教授合作（天津大学药物科学与技术学院博士生马瑞芳、博士后马丹，博士生姜恒以及英属哥伦比亚大学博士后Omid Haji-Ghassemi为文章共同第一作者）在Nature Chemical Biology发表了题为Structural basis for diamide modulation of ryanodine receptor的研究论文。研究首次阐明了双酰胺类药剂与鱼尼丁受体结合的结构基础，为进一步理解双酰胺的作用机理以及抗药性产生的机制提供了重要理论依据。
在该研究中，团队成功解析了分辨率为3.8Å的氯虫苯甲酰胺与鱼尼丁受体复合物冷冻电子显微镜结构。结构清晰揭示出氯虫苯甲酰胺结合在通道的电压感受功能域朝向细胞质一侧的口袋。药剂通过拉动S4-S5链接螺旋，引起离子通道孔区的开放，从而造成钙离子的持续释放，促发肌肉麻痹，达到杀虫效果。
有趣的是，四个已知的抗性突变都围绕在药剂结合口袋的附近，却以两种截然不同的形式影响药物的结合：一类突变造成空间位阻，阻止药剂的进入和结合；而另一类突变通过减少氨基酸侧链与药剂的接触，降低药剂分子与受体结合的亲和力。
图2，抗性突变影响双酰胺与鱼尼丁受体的结合
研究人员进一步通过细胞荧光实验、突变果蝇实验和定量计算分析，验证了氯虫苯甲酰胺与靶标蛋白鱼尼丁受体结合的方式；同时明确了对靶标害虫选择性起关键作用的氨基酸残基，阐明了氯虫苯甲酰胺高物种选择性的分子基础，并提出了进一步降低双酰胺蜜蜂毒性的潜在方案。实验还预测了另一类重要双酰胺类药剂氟苯虫酰胺的作用模式，两类双酰胺类药剂作用在受体上相近的结合位点，但结合方式却不尽相同。
