cGAS-STING通路在人类病原防御和肿瘤监视中发挥着至关重要的作用。而且STING的过度激活也会导致一些炎症相关的自免疫疾病的发生。因此，药物手段激活STING目前正被测试用于疫苗中的免疫增强剂和肿瘤治疗药物。应用STING的拮抗剂治疗炎症相关疾病方面也有着可观的潜力。鉴于STING在人类疾病中的重要地位，深入了解STING在病原防御和自免疫疾病中的调控机制变得尤为必要。
在cGAMP未刺激的状态下，STING位于细胞质中的内质网上；而当cGAMP结合STING后，STING会迁移到内质网ERGIC上进而被蛋白激酶TBK1磷酸化激活。在自免疫疾病SAVI（the autoinflammatory disease STING-associated vasculopathy with onset in infancy）患者中，功能获得型突变的STING（例如V147L, N154S, V155M等）可以持续迁移到ERGIC被TBK1激活而此过程不需要cGAMP的结合，其导致持续诱导干扰素基因的表达最终引发自免疫疾病。这表明STING的迁移在STING信号通路中是关键的限速步骤，同时也意味着STING在内质网上的留滞和释放都会受到特异性的调控。此前有报道发现钙离子受体STIM1可以特异将STING滞留在内质网上，也有研究发现VPS34, iRhom2，SNX8，UBXN3B以及TMED2等蛋白均可以影响STING的迁移，但关于STING如何从内质网上释放出来的具体机制目前还不完全清楚。
近日，丹麦奥胡斯大学Søren R. Paludan团队（第一作者为张宝存博士）在Nature Immunology杂志上发表文章STEEP mediates STING ER exit and activation of signaling，通过质谱鉴定出91个与STING潜在的互作蛋白，通过干扰素启动子活性筛选和CRISPR/Cas9敲除候选基因最终发现其中之一的CxORF56蛋白可以显著增强STING通路的信号激活。
由于该蛋白在此之前并未发现任何的功能报道，研究人员在此报道中将其命名为STEEP （STING ER EXIT Protein）。通过体外Budding assay试验，亚细胞器分离，激光共聚焦以及ImageStream等发现均发现STEEP可以促进STING由内质网迁移到ERGIC/高尔基体上。研究人员发现STEEP可以通过与STING互作从而招募I型VPS34复合体到内质网上产生磷脂分子PtdIns(3)P。随着带有负电荷的PtdIns(3)P在内质网膜上的累积，由于负电荷磷脂分子发生同电相斥从而导致内质网膜拉伸变形。弯曲的内质网膜会被迁移复合体COPII中的SAR1蛋白识别从而在弯曲位点启动COPII复合体的组装，最终形成COPII迁移小泡将STING投递到ERGIC/高尔基体上。
此外，研究人员发现STEEP与 SAVI突变的STING有着更强的蛋白互作，在SAVI病人中利用CRISPR/Cas9基因敲除STEEP后会显著降低病人细胞中干扰素的表达水平。并且，在STING依赖的系统性红斑狼疮病人细胞中当CRISPR/Cas9基因敲除STEEP后也会显著降低病人单核细胞中的干扰素表达水平。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-020-0730-5
