小伙伴们大家好，今天为大家安利一个临床&生信均适用的肿瘤综合性数据库——MyCancerGenome（MCG）（https://www.mycancergenome.org/），该数据库于2011年1月由William Pao和Mia Levy博士创建的全美第一个精确的癌症医学知识资源。为我们提供了癌症相关基因及特定癌症相关基因突变和临床相关性的最新信息，以及相关抗肿瘤药物类别、靶点和名称等信息，并且还收录了FDA批准或正在进行的临床试验。
当前癌症患者的治疗研究正在极速发展，因为癌症的异质性和复杂性迫切需要在开始治疗之前就了解每个患者的肿瘤突变状态。尽管一些基因突变在组织学水平上可能看起来相似，但基于肿瘤突变谱的研究仍显示了癌症之间高度的分子异质性。即使在单个基因内，例如在肺癌中由EGFR编码的基因突变也可能与原发性药物敏感性，原发性耐药性或对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药相关，而其他罕见的EGFR突变的意义就不太明显。通过该网站我们还可以获得与各种突变相关的临床相关数据。
随着基因检测技术的不断发展完善，目前我国在临床中对肿瘤患者进行基因检测的范围也随之扩大。因此我想到为大家推荐这款不仅适合生信分析，还很符合我们临床医生需求的数据库。该网站由Vanderbilt University负责开发和维护的，最近更新到2019年5月。其中的基因组知识管理系统（KMS）是通过与GenomOncology合作建立的，其中包含的生物标志物，疾病和药物与KMS中的治疗主张和精选的临床试验相关。我们能够在该网站快速跟踪肿瘤基因靶向药物的研究进展和有针对性的治疗方法，并即时了解到国际范围内针对各种特定突变的治疗方法和临床试验研究。别看这个数据库比较冷门，但很多高分生信文章都会用到。
进入首页我们可以通过临床实验、疾病类型、生物标志物、药物、通路几大类进行查询。在检索栏中输入我们需要查询的内容即可，页面简洁大方。
癌症靶向疗法是旨在干扰肿瘤生长和发展所必需的特定分子的药物，大致分为单克隆抗体或小分子。治疗性单克隆抗体靶向细胞表面上发现的特定抗原，例如跨膜受体或细胞外生长因子。在某些情况下，单克隆抗体与放射性同位素或毒素缀合，以能够将这些细胞毒性制剂特异性的递送至预期的癌细胞靶标，这样可以很好的预防免疫逃逸等机制的耐药发生。其中小分子可以穿透细胞膜与细胞内的靶标相互作用，通常将小分子设计成干扰靶蛋白的酶活性。
靶向癌症疗法通常具有几种不同的名称包括通用名称、营销品牌名称等。基于此，该数据库收录了较为全面的靶向药物名称，以便于临床医生检索。并且靶向药物的名称与该药物类型及其靶标密切相关。比如，单克隆抗体以“ -mab”结尾（单克隆抗体）。小分子以“ -ib”结尾（表明该药剂具有蛋白质抑制特性）。单克隆抗体还有一个附加的子域，指定该化合物的来源，例如，“-ximab”代表嵌合人-鼠抗体，“-zumab”代表人源化小鼠抗体，“-mumab”代表完全人源抗体。该网站提供的一些示例包括：
并且该网站还收录了经FDA批准的多种靶向药物癌症疗法，以及正在单独或与其他疗法组合进行临床试验的研究中的靶向药物。下面提供了目前批准的针对实体恶性肿瘤及其分子靶点的靶向治疗方法的部分列表。
编码基因，尤其是蛋白激酶的基因的改变可能导致癌症，靶向突变激酶的药物同样能够达到抗肿瘤的作用。癌症中可能发生多种类型的基因改变。四种主要类型包括：
① 单核苷酸变体（SNV），即点突变；
② 连续核苷酸的小重复，涉及一个或几个核苷酸的插入或缺失，或涉及同时缺失和一个或几个碱基的插入（indelsa）的更复杂的突变；
③ 外显子或基因拷贝数改变，包括大的重复或缺失，这些重复或缺失涵盖了整个外显子并影响了蛋白质的功能域。基因拷贝数的变化包括整个基因的扩增或缺失；
④ 遗传物质的结构变异（SV）或大型结构异常，包括由多个染色体之间或单个染色体内的断点引起的易位或倒位。这些通常导致融合基因和相关的融合蛋白。
Ps：肿瘤分子谱分析的测试范围从简单到复杂。最简单的测试仅检测一个基因中的一种类型的突变，例如SNV。通常，致癌突变聚集在“热点”中，来自不同患者的肿瘤具有相同的复发突变。一些热点SNV可能会频繁发生，而其他热点则很少。例如，BRAF V600E突变发生在所有黑色素瘤的40％中，而BRAF L597S突变发生在所有黑色素瘤的<1％中。另外一个例子是仅在BRAF的c.1799位寻找特定的T到A取代突变的测试，该突变导致谷氨酸被蛋白质中的缬氨酸（p.V600E）氨基酸取代。V600E突变通常在黑色素瘤中观察到。相反，最复杂的测试可以同时检测所有主要类型的基因改变，包括取代，重复，插入，缺失，插入缺失，基因拷贝数变异和结构变异，包括倒位和易位。例如，Foundation Medicine提供的一项名为FoundationOneTM的测试可测试癌症中通常改变的约322个基因的突变。全基因组测序（WGS）还将检测四种主要类型的基因改变，从而全面分析人类基因组中的20,000+个基因。
对大多数遗传变异的临床测试是在CLIA认证的分子遗传学或分子病理学实验室中进行的，使用的技术包括等位基因特异性聚合酶链反应（PCR），Sanger双脱氧测序，焦磷酸测序，多重连接依赖探针扩增（MLPA）或质谱（MS）。基因拷贝数和结构变异的临床测试通常在单独的CLIA认证的细胞遗传学实验室中进行，方法是使用荧光原位杂交（FISH）。
诸如大规模并行测序之类的新型下一代测序（NGS）技术将改变实验室肿瘤分子谱分析的方式。NGS技术允许进行全外显子组测序（检查人类基因组中所有蛋白质编码区域），或进行全基因组测序（分析人基因组中蛋白质编码和非编码区域）。NGS中使用的机器示例包括Illumina MiSeq和HiSeq以及Life Technologies Ion Torrent PGM和Proton。
在测序之前，组织样本需要由病理学家检查以确认肿瘤的存在并确定样本中的肿瘤含量。下表总结了不同测试方式及其检测的突变形式。
该模块包含了7965项临床靶向药物实验，包含疾病、相关Biomarker、临床试验阶段及项目编号等。可以通过筛选临床试验招募状态、临床试验阶段、疾病类型、Biomarkers以及靶向药物名称来筛选相关的靶向药物临床试验。
该模块包含了849项肿瘤亚组类型，包含疾病类型、相关Biomarker、临床试验、靶向药物等信息的疾病模块等。同样可以通过限定筛选条件检索适合某种靶向药物的疾病类型及临床试验。
检索结果如下，包括国立癌症研究所（NCI）对疾病的定义，以及该疾病类型中常见的基因突变及突变类型的可视化，并在下方列出了该疾病类型中的重要基因。
在这个模块中包含7515个生物标记物，我们可以通过筛选生物标志物分子类型进行检索，包括遗传生物标记、编码基因、蛋白质标记、染色体标记、基因组不稳定性标记物等。其他还可以限定疾病类型及药物类型进行筛选，如下图所示：
检索结果包括该基因在染色体上的位置、编码的蛋白、共表达基因等详细信息。并且包含已有研究报道的生物标志物与疾病的相关性，以及相应实验研究的参考文献：
该模块可以根据靶向药物类别、临床实践指南、疾病类型、相关Biomarker、临床试验等类别进行检索。
检索结果如下，包括靶向药物的通用名称及其在NCI中的定义，并且介绍了生物标志物导向疗法及相应的临床试验。
靶向疗法已从使用抑制单个基因效应子的单一药物发展到使用靶向单个细胞信号通路中的多个效应子或并行信号通路中的多个效应子的一种或多种药物。因此，癌症治疗策略正在从单一基因/单一药物的重点发展为以Pathway为重点。为了应对这种转变，范德比尔特-英格拉姆癌症中心率先开发了一种基于Pathway的知识管理方法用于收录和查询精确的癌症靶向药物。在下方模块中我们可以通过基因突变的类型，即突变生物标志物，以及靶向药物名称、类型等进行筛选。
我们以“自噬”通路为例检索结果如下，页面中包括了该表型的分子通路详细信息概况及通路图。最难能可贵的是还包含了药物靶向治疗肿瘤的通路，以及相应的基因突变情况和索涉及到的以报道的研究。
总之，数据库包含了有关肿瘤基因突变对预测癌症治疗临床意义，较为全面的实验证据。该网站最大的特色就是可以精准检索到已有报道的癌症靶向药物的详细信息，包括如何检测突变以及可用的不同类型的靶向治疗。好啦，临床的小伙伴们有没有发现新大陆呀？快来动手试一试吧！我们下次再见，拜拜~
[1] Yeh, P., Chen, H., Andrews, J., Naser, R., Pao, W., & Horn, L. (2013). DNA-Mutation Inventory to Refine and Enhance Cancer Treatment (DIRECT): A Catalog of Clinically Relevant Cancer Mutations to Enable Genome-Directed Anticancer Therapy. Clinical Cancer Research, 19(7), 1894–1901. doi:10.1158/1078-0432.ccr-12-1894
[2] Pao, W. (2012). New Approaches to Targeted Therapy in Lung Cancer. Proceedings of the American Thoracic Society, 9(2), 72–73. doi:10.1513/pats.201112-054ms
