睾酮增加大鼠阴道血流量及雄激素和雌激素受体的表达
美国马萨诸塞州波士顿波士顿大学Traish, A.M., et al.于2007年在J Sex Med上发文“Testosterone increases blood flow and expression of androgen and estrogen receptors in the rat vagina”IF=3.293
前情提要
阴道唤醒反应由复杂的神经-血管机制调节，涉及神经递质、血管活性物质和激素与阴道内血管和非血管平滑肌的相互作用。阴道性唤醒的特点是血流量增加，伴随而来的是阴道血管充血、导管延长、感觉增强和阴道润滑。
性类固醇激素已被证明在阴道组织结构的发育和维持中起关键作用。临床研究已经表明在外科手术中，接受足够的雌激素治疗和睾酮补充的绝经后妇女不仅在性欲领域，而且在性唤醒反应方面都有显着改善。循环中的雄激素水平与性反应的特定方面有很强的关系。睾酮还可以改善血管舒缩效果，增强阴道血流和润滑。这些反应可以归因于雄激素对中枢和外周神经网络以及生殖器血管床的影响。临床观察支持雄激素在女性性唤起反应中的生理作用。
大多数研究都集中在雌激素在调节阴道生理中的作用。先前的研究表明，与仅使用赋形剂治疗的去卵巢动物相比，接受睾酮治疗的去卵巢动物阴道非血管平滑肌的神经源性或VIP介导的松弛更为明显。雄激素被证明也调节阴道粘液，并维持神经纤维网络。此外，雄激素对家兔阴道近端和远端一氧化氮合酶和精氨酸酶的表达和活性有不同的调节作用。虽然有关雌激素调节阴道血流的研究已有报道，但有关睾酮在调节阴道血流动力学中的作用的数据有限。
目的
探讨睾酮对大鼠阴道血流量及雌雄激素受体蛋白表达的影响。
实验方法
成年雌性Sprague-Dawley大鼠为假手术(完整)或去卵巢。卵巢摘除后14d，动物连续输注赋形剂或不同剂量的睾酮(5.5~55 mg/d)。治疗2周后，用激光多普勒血流仪测定刺激盆神经后的阴道血流量。用放射免疫法测定血浆睾酮和雌二醇水平，并在固定的阴道组织切片上检测上皮厚度。通过平衡放射配基结合和Western blot分析评估雄激素和雌激素受体水平。
实验结果
卵巢切除大鼠的阴道血流反应显着降低，而注射睾酮的动物阴道血流反应则恢复正常。卵巢切除后雌激素受体表达增加，雄激素受体表达降低，受体-配体亲和力无明显变化。睾酮增加了阴道中雄激素和雌激素受体的表达。生理浓度(11 mg/d)和超生理浓度(55 mg/d)的睾酮正常化阴道组织重量、子宫组织重量和全身重量与卵巢切除大鼠输注赋形剂相比差异均无显著性(P>0.0 5)。与注射赋形剂的去卵巢大鼠相比，注射睾酮，即使在超生理浓度下，也没有改变血浆雌二醇水平。同样，注射睾酮的大鼠阴道上皮仍然萎缩，类似于注射赋形剂的去卵巢大鼠，这表明睾丸激素在阴道中没有显著水平地芳香化为雌激素。
讨论
阴道组织的结构和功能高度依赖于雄激素环境。例如，雄激素对维持阴道神经可能很重要。服用睾酮可增加阴道蛋白基因产物9.5(一种通用神经标志物)和酪氨酸羟化酶(肾上腺素能神经元标志物)的表达。因此，有可能是雄激素维持阴道组织中周围神经的结构和功能，这可能在一定程度上解释了在接受雄激素治疗的动物中，由于骨盆神经刺激，流向阴道的血流量增加。
尽管生理和亚生理剂量的睾酮处理的动物表现出比卵巢切除的动物注射了赋形剂更强的血流反应，但阴道血流反应只有在最高剂量的睾酮时才正常。相反，以前的研究已经证明，亚生理剂量和生理剂量的雌二醇都能使去卵巢大鼠的阴道血流量正常化。在去卵巢的家兔中，给予雌二醇增加了对骨盆神经刺激的阴道血流反应，但睾酮对此无影响。然而，需要注意的是，兔子没有发情周期，对性类固醇激素的反应可能与老鼠不同。此外，在之前的这项研究中，没有进行组织学研究来检查细胞生长或组织结构的潜在变化。这是可能的，除了血液流动，在兔子中睾酮可能是阴道生长或功能重要的其他方面。
因此，尚不清楚是阴道对雄激素反应较差，还是阴道组织中的雄激素依赖性事件进展较慢或需要雌激素启动。因此，如果雄激素调节较慢的再生过程(例如，神经生长)，它们的效果在本研究中使用的2周治疗方案中不会那么明显。未来对更长疗程的研究将有助于确定雄激素的作用时间进程，并进一步区分雄激素和雌激素促进阴道血流的机制。
在常规识别的靶器官(前列腺、附睾、脑、肾)中，睾酮下调AR mRNA。睾酮已经被证明能上调人骨细胞中AR mRNA。来自体内和体外研究的数据表明，多种细胞和组织特异性的转录因子、mRNA转录后稳定的转录后调节以及受体蛋白的配体依赖性稳定是睾酮诱导AR上调或下调的一些机制。数据表明，雄激素通过刺激Ars的表达在阴道生理中发挥关键作用，而Ars可能是维持阴道结构和功能的关键。雄激素在阴道粘液分泌中也很重要，可能在阴道血流动力学和维持阴道性唤起反应中发挥重要作用。
局限性
是我们没有使用非芳香化雄激素，如双氢睾酮。我们也没有直接测定大鼠阴道组织中的芳香化酶活性。腺外脂肪组织和肝脏中的芳香化酶活性会逐渐增加血浆雌二醇浓度，在卵巢切除后2个月变得明显。此外，在大鼠阴道上皮和人阴道组织中也检测到芳香化酶mRNA。因此，睾酮引起的阴道血流和类固醇激素受体的改变可能是由于睾酮转化为雌二醇或雌激素样化合物所致。然而，在这个大鼠模型中，雌激素的转化要么没有发生，要么发生在足够低的水平，以至于功能上无关紧要。
除了雌激素对子宫和体重的特异性影响外，雌激素还可以下调大鼠阴道内的雌激素受体。啮齿动物的肾上腺不会产生显著水平的内源性雄激素。因此，观察到的类固醇激素受体和阴道功能的变化主要归因于外源性雄激素的注射，阴道和子宫中很少或根本没有雌激素的芳构化。该研究中，我们没有确定Erb的水平，因为Era已经被证明是在大鼠阴道中表达的主要亚型。
结论
睾酮通过雄激素依赖的机制调节阴道中雄激素和雌激素受体蛋白的表达，并增强阴道灌注。本研究的数据结合这些临床研究表明，睾酮是阴道功能的重要内源性调节因子。即睾酮在调节阴道生理方面起着重要作用，并有助于改善生殖器的性唤起反应。
References:
Traish,A.M.,etal.,Testosterone increases blood flow and expression of androgen and estrogen receptors in the rat vagina. J Sex Med, 2007. 4(3): p. 609-619.
