术语名词
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白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇) ：含紫杉醇100mg及人血白蛋白900mg。紫杉醇是药物活性成分，人血白蛋白作为辅料起分散、稳定微粒和运载主药作用，形成130纳米大小的紫杉醇颗粒，携带紫杉醇分子的白蛋白，通过与细胞膜上的白蛋白受体gp60结合，激活细胞膜上的小窝蛋白，通过血管内皮细胞将紫杉醇转移至肿瘤组织中，进入肿瘤细胞内。与等剂量的溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤活性更强。
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免疫检查点抑制剂（ICIs）：通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体/配体1（PD-1 / PD-L1）的活性，增强T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力。主要药物包括：CTLA-4 抑制剂（如：ipilimumab）和PD-1 / PD-L1抑制剂（如：nivolumab、pembrolizumab）。
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肿瘤治疗中的简写：
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OS，总生存期：指临床试验中患者从随机化分组至因任何原因引起的死亡时间。被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，是首选终点。
优点是记录方便，缺点是在大型临床试验中随访时间较长。临床上常使用5年生存率：某一种肿瘤经过综合治疗后，生存期超过5年的患者比例。
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PFS，无进展生存期：指从随机化临床试验开始到肿瘤发生（任何方面）进展或因任何原因导致死亡的时间。就是在药物控制下肿瘤重新生长所需要的时间。只要“疾病未进展”或“未死亡”，那么此抗癌药就是一直有效的。
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DFS，无病生存期：指从随机化开始至第一次肿瘤复发/转移或由于任何原因导致受试者死亡的时间（失访患者为最后一次随访时间；研究结束时仍然存活患者，为随访结束日）。通常作为根治术后的主要疗效指标。目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。
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TTP，疾病进展时间：从随机分组开始到第一次肿瘤客观进展的时间。与PFS唯一不同在于PFS包括死亡，而TTP不包括死亡。因此PFS更能预测和反应临床收益，与OS一致性更好。在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP是一个合适的指标。
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ORR，客观缓解率：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的病例。
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DCR，疾病控制率：指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的病例。
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DOR，缓解持续时间：指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。
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CBR，临床获益率：完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）>6个月
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TTF，治疗失败的时间：指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。
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DDC，疾病控制时间 ：指肿瘤第一次评估为CR、PR或SD开始到第一次评估为PD（Progressive Disease）或任何原因死亡的时间。
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1. 研究背景
- 免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面已显示出有希望的疗效。尽管NSCLC患者的总生存期显著延长，但是只有一小部分患者可以从ICI单药治疗中获益。因此，各种联合的治疗策略正在被设计以用来提高和扩展免疫治疗的临床益处。
- 许多临床试验一直在进行着对ICIs与其他疗法（化学疗法、抗血管生成疗法、其他可能激活肿瘤免疫原性的新药）联合治疗NSCLC的疗效的研究。许多证据证明化学疗法和/或抗血管生成疗法与免疫疗法相结合发挥协同作用，并且最大程度地提高免疫疗法的效益。
- 免疫疗法联合铂类疗法现已成为NSCLC患者的首选一线治疗选择。但是，对于铂类化学疗法后进展的患者或不能使用铂类药物的患者，尚不能确定免疫疗法的合理联合药物。
- 紫杉烷类药物在晚期NSCLC的治疗中起着核心作用，并且紫杉烷单药是转移性NSCLC患者的标准治疗药物。Nab-紫杉醇（与白蛋白结合的紫杉醇）被认为是ICIs的潜在伴侣。有研究发现，接受阿特珠单抗+nab-紫杉醇治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）延长。但是，对于先前接受过铂类化疗的NSCLC患者，ICIs+nab-紫杉醇的研究非常有限。
- 因此，作者进行了这项回顾性分析，以研究ICI联合nab-紫杉醇对铂类化疗后进展的转移性NSCLC患者的疗效和安全性。在这项研究中，作者鉴定了2015年至2018年在解放军总医院接受过抗铂化疗后接受抗PD-1 / PD-L1单药治疗或联合nab-紫杉醇治疗的单纯转移性NSCLC免疫治疗患者。评估无进展生存期，总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性。作者发现，与ICI单药相比，PD-1 / PD-L1抑制剂加nab-紫杉醇对于铂类化疗后进展的转移性NSCLC患者，可显著延长OS并提高应答率。这些发现需要通过前瞻性研究进一步探索。
2. 数据和方法
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研究思路：
1. 病人：
2015年3月至2018年6月之间，在解放军总医院接受免疫治疗的转移性NSCLC患者。
- 纳入标准：
- （a）组织学确诊为IV期NSCLC的患者；
- （b）在以铂类化学疗法作为转移设定治疗进展后，用ICI单药治疗或ICI+nab-紫杉醇治疗；
- （c）单纯的免疫治疗；
- （d）任何ECOG PS状态。
- 排除标准：
- （a）接受PD-1 / PD-L1抑制剂作为一线治疗的患者；
- （b）结合PD-1 / PD-L1抑制剂和除nab-paclitaxel以外的疗法的患者；
- （c）从未接受过铂类化学疗法的患者。
2. 研究目标
为了评估ICIs+nab-紫杉醇对患者PFS，OS，ORR，DCR和安全性的影响。
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根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST，版本1.1），将肿瘤反应评估为完全反应，部分反应，进行性疾病或稳定疾病。
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根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（4.0版）对不良事件进行分级。
3. 统计分析
- 使用卡方检验或费舍尔精确检验比较分类变量。
- 使用Kaplan-Meier方法对PFS和OS进行分析。
- 使用分层的对数秩检验和/或Gehan-Breslow-Wilcoxon检验评估不同组别之间的比较，评估后期或早期的差异时间点。
- 使用Cox比例多变量模型评估与PFS或OS相关的独立预测因素。（ p⩽0.05或可能对预后有重要影响的变量，被纳入多变量模型。）
- 使用GraphPad Prism（7.01版，GraphPad软件，美国）和SPSS统计软件（20.0版，SPSS，IBM Corporation，美国）分析数据。双向p值<0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
1. 患者特征和治疗
2015年3月到2018年6月，在解放军总医院筛查了共89例接受ICIs治疗的患者。根据纳入和排除标准，共有57例患者被纳入该分析（ICI单药治疗组40例，ICI+nab-紫杉醇组17例）。
总体而言，从下面Table1可以看出，两组患者的基线特征性软性患者总体上是平衡的，但ICI+nab-紫杉醇组的男性患者比例更高（82.4％：77.5％，p = 0.000）。此外，ICI+nab-紫杉醇组的脑转移患者比例更高（41.2％：25.0％），无显著差异。
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Supplemental Figure S1：研究图
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Table1：人口统计和基线特征
2. 疗效
进行数据分析时，总人口的OS随访中位数为16.3个月。
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从Figure1（A）中，与ICI单药治疗组相比，ICI+nab-紫杉醇组患者的PFS趋势更长[中位，7.5个月 vs 3.7个月；危险比（HR）为0.70；95％的置信区间（CI），0.38–1.27；Gehan–Breslow–Wilcoxon p = 0.049]，表明在早期时间点通过联合化学疗法可显着延长PFS。
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从Figure1（B）中，与ICI单药治疗相比，接受ICI+nab-紫杉醇治疗的患者的OS显著延长[中位数，28.6个月 vs 15.9个月；HR 0.42，95％CI 0.20-0.89，对数秩p = 0.020]。
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从Table2中可以看出，在包括卡氏功能状态评分（KPS）和治疗组的多变量模型中，ICI+nab-紫杉醇治疗[HR，0.361；95％CI 0.168-0.773；p = 0.009]和KPS90分（HR，0.372；95％CI 0.192–0.721; p = 0.003）仍然是更优OS的独立指标。
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Table2：无进展生存期和总体生存期的单变量和多变量分析
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Supplemental Figure S2：PFS亚组分析。对于大多数亚组，差异无统计学意义，但数据还表明PFS和OS的一个趋势受益于联合治疗策略。
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Supplemental Figure S3：OS亚组分析。对于大多数亚组，差异无统计学意义，但数据还表明PFS和OS的一个趋势受益于联合治疗策略。
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Table3中可以看出，ICI单药治疗组的客观缓解率为13.5％，ICI+nab-紫杉醇组的客观缓解率为23.5％。没有患者有完全反应。ICI单药治疗组的疾病控制率为59.5％，而ICI+nab-紫杉醇组的疾病控制率为88.2％。
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Table3：根据RECIST 1.1版评估反应。
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补充图S4显示了所有患者的最佳客观反应。
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A：对于接受抗PD-1 / PD-L1单药治疗的患者，肿瘤大小相对于基线的最佳百分比变化。
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B：对于接受抗PD-1 / PD-L1联合nab-紫杉醇治疗的患者，肿瘤大小相对于基线的最佳百分比变化。
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Supplemental Figure S4：最佳百分比变化的瀑布图
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Figure2（A）和（B）示，将一例肺腺癌的53岁男性＃1 Y1285984接受纳武单抗200mg q3w+nab-紫杉醇200mg d1、5 q3w的二线治疗。经过两个周期的治疗，肺部病变的大小明显减少。
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Figure2（C）至（H）示，另一名53岁的男性＃2 Y1881072肺腺癌患者接受纳武单抗200mg q3w+nab-紫杉醇200mg d1、5 q3w的二线治疗。四个周期后，肺部病变几乎消失。肾上腺和纵隔淋巴结的病变大小也明显减少。
3. 不良事件
- 从Table4中，接受ICI+nab-紫杉醇治疗的17例患者中有12例（70.6％）发生了任何级别的不良事件，接受ICI单一疗法的40例患者中有28例（70.0％）发生了不良事件。
- ICI+nab-紫杉醇治疗的3-4级不良反应发生率[17例患者中的4例（23.5％）]高于用ICI单一疗法治疗的40例患者中的1例[2.5％]。
- ICI+nab-紫杉醇组的3-4级与治疗相关的不良事件为肺炎[3（17.6％）]，发烧[2（11.8％）]，疲劳[1（5.9％）]和中性粒细胞减少症[1（5.9％）]。ICI单药治疗组中与治疗相关的3-4级不良反应为恶心[1（2.5％）]。
- 没有与治疗有关的死亡。
- Table4：不良事件
4. 讨论
在这项研究中，作者观察到在铂类化疗后进展的转移性NSCLC患者中，ICI和nab-紫杉醇的组合可显着改善OS。这代表了迄今为止首次评估该患者人群中免疫疗法+nab-紫杉醇疗效的回顾性研究。此外，作者发现接受ICI+nab-紫杉醇的患者发生不良事件的发生率高于接受ICI单药治疗的患者。大多数不良事件是可以控制的。
此外，在作者的研究中，总人群中有31.6％（18/57）和23.5％（4/17） ICI+nab-紫杉醇组是鳞状NSCLC。总人群的81％和ICIs+nab-紫杉醇组的82％是较年轻的患者（<65岁）。非鳞状非小细胞肺癌和年轻患者的比例较高，可能有助于从联合治疗中获得更好的OS效益（HR，0.42；95％CI 0.20–0.89；p = 0.020）。
局限性
- 有限的样本量和回顾性可能导致不可避免的偏差并损害证据水平。两组之间的基线特征也不平衡，ICI+nab-紫杉醇组的男性患者比例更高。然而，在单变量和多变量分析中，性别并不是PFS或OS的独立指标。
- 对大多数研究患者而言，PD-L1表达的评估不是强制性的，因此未包括在分析中，这可能导致潜在的偏倚。
- 缺乏仅化疗组。值得进一步研究以探索联合疗法的协同作用。
结论
与单药ICI作为二线治疗或者更高转移性和难治性先前基于铂类治疗的NSCLC患者相比，PD-1 / PD-L1抑制剂+nab-紫杉醇与更长的OS和伴随可耐受安全性的更高反应相关。这些发现需要通过前瞻性研究进一步探索。
参考文献：
[1]. Zhang, F., et al., Efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors plus nab-paclitaxel with or without bevacizumab as second-line therapy or beyond for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(15_suppl): p. e20517-e20517.
