尼古丁可促进肺癌脑转移

众所周知，吸烟会增加患肺癌的风险。香烟中含有7000种有毒化学物质，其中尼古丁具有很高的成瘾性，被认为是戒烟的主要障碍，所以许多癌症患者即使在确诊后也很难戒烟。那吸烟对健康人或患有肺癌的人有什么影响呢？最新的这篇文章给出了答案。

2020年6月4日，维克森林大学浸信会医疗中心的Kounosuke Watabe团队在The Journal of Experimental Medicine（JEM）在线发表了题为Nicotine promotes brain metastasis by polarizing microglia and suppressing innate immune function 的研究成果。该研究发现尼古丁可通过影响小胶质细胞极化并抑制其天然免疫功能来促进肺癌脑转移的发生。 

图片来源：JEM

1. 研究内容

（1）发现临床问题：吸烟会增加肺癌的脑转移

首先，作者分析了281例有或没有吸烟史的肺癌脑转移患者的发生率和死亡率，结果发现，与无吸烟者或以前吸烟者组相比，当前吸烟者脑转移的发生率明显更高。Kaplan–Meier生存分析的结果表明，与目前不吸烟的人相比，目前的吸烟者有着较差的无脑转移进展率和总体生存率。 

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（2）机制探究：尼古丁通过影响小胶质细胞功能促进脑转移

1）尼古丁促使小胶质细胞向M2极化

考虑到已有报道表明小胶质细胞的激活与脑肿瘤的进展有关，所以作者进一步研究了小胶质细胞激活在脑转移病变中的状态。与非当前吸烟者相比，当前吸烟者在脑转移病灶中小胶质细胞数量显著增加，更为重要的是，目前吸烟者中大多数浸润的小胶质细胞被鉴定为促肿瘤的M2小胶质细胞（CD206+）。这些结果提示吸烟介导的M2小胶质细胞极化在脑转移性肿瘤生长中的作用。 

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因此，作者推测尼古丁可能通过促使小胶质细胞向M2极化来促进脑转移的发生。首先，作者发现在两种小鼠肺癌模型中，尼古丁均显着增加了脑转移的发生率。为了进一步验证该假设，作者通过颅内注射CSF1受体抑制（CSF1R）PLX3397清除小鼠的小胶质细胞，结果发现尼古丁引起的脑转移在PLX3397治疗后得到明显抑制。这些结果表明，尼古丁诱导的脑转移确实是由其对小胶质细胞的作用介导的。

 

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此外，作者还发现尼古丁处理后M2小胶质细胞的数量增加，提示尼古丁促进了小胶质细胞的M2极化。为了进一步研究尼古丁对小胶质细胞极化的影响，作者检测了尼古丁处理后的小胶质细胞M1和M2标记的表达情况。结果发现尼古丁可以增加小胶质细胞系M2相关基因的表达，例如精氨酸酶1（Arg1），精氨酸酶2（Arg2）和CD204。进一步研究发现，尼古丁是通过激活STAT3通路促进M2小胶质细胞极化。

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2）尼古丁处理的小胶质细胞促进肿瘤生长和干性

进一步地，尼古丁处理后的小胶质细胞是怎么促进肿瘤发展的呢？作者用尼古丁处理的小胶质细胞产生的条件培养基处理肺癌脑转移细胞，结果发现肺癌脑转移细胞的干性和克隆形成能力增加。那么，条件培养基中的哪些成分发生变化导致了这一结果呢？作者进一步进行了细胞因子阵列分析，发现尼古丁显着增加了小胶质条件培养基中CCL20和IGF-1的分泌，STATTIC阻断STAT3通路可以显着抑制尼古丁介导的CCL20和IGF-1的上调。

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3）尼古丁抑制小胶质细胞的先天免疫功能

和巨噬细胞类似，小胶质细胞对脑肿瘤细胞具有吞噬活性。为了逃避小胶质细胞介导的吞噬作用，肿瘤细胞在其细胞表面表达CD47，与巨噬细胞/小胶质细胞上的SIRPα相互作用以抑制其吞噬活性。为了研究尼古丁是否影响小胶质细胞的这种免疫功能，作者进一步的研究发现尼古丁处理后，小胶质细胞上信号调节蛋白α（SIRPα）和肿瘤细胞上CD47的表达均升高，小胶质细胞的吞噬能力显著降低。这些结果表明，尼古丁还可通过抑制小胶质细胞的先天免疫功能，从而促进脑转移进程。 

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（3）转化研究推进：化合物PTL抑制尼古丁诱导的小胶质细胞M2极化并增强其吞噬能力

本来机制做到这里就可以结束了，作者还进一步筛选了一个天然化合物库，用Arg1启动子报告系统鉴定阻止小胶质细胞M2极化的化合物。作者总共筛选了103种已知的可透过血脑屏障的化合物，最终发现三种化合物可有效抑制尼古丁诱导的Arg1启动子活化。作者选择其中效果最明显的化合物PTL进行进一步研究，结果发现PTL显着降低了尼古丁介导的小胶质细胞向M2极化，并显着抑制了尼古丁介导的脑转移。 

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2. 总结

多达40％的肺癌患者发生脑转移，这些患者的中位生存期还不到6个月。吸烟与肺癌有关，然而，吸烟如何影响脑转移的发展仍不清楚。虽然尼古丁本身不是一种致癌物，但许多报告证明它有促进肿瘤的作用，并可抑制肺泡巨噬细胞的吞噬能力。

这篇文章从临床样本、细胞实验、动物实验三个层面系统探讨了尼古丁通过影响小胶质细胞功能，进而促进肺癌脑转移的机制。研究结果表明，尼古丁可通过激活STAT3通路促进小胶质细胞向M2型极化，M2型小胶质细胞可通过分泌细胞因子IGF-1和CCL20促进肿瘤细胞的干性和增殖能力，此外尼古丁还可抑制小胶质细胞吞噬功能，最终促进肺癌脑转移的发生。

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尽管作者已经做了比较细致的分子机制研究，但作者还进一步做了药物筛选来验证前面的结果，并希望把研究向临床转化推进。从临床出发，通过细胞、动物模型探究机制，最后再回归临床的研究思路也是值得我们学习的。

 

参考文献

https://rupress.org/jem/article/217/8/e20191131/151838/Nicotine-promotes-brain-metastasis-by-polarizing?searchresult=1