Amivantamab对治疗EGFR第20号外显子插入突变的肺癌有较好的疗效

近年来,免疫治疗开展的如火如荼。尤其在2018年2位科学家因“癌症免疫疗法”获得诺贝尔奖之后,更是将免疫治疗推上了巅峰!
今年5月份刚发表在Cancer Discovery上的文章揭示,Amivantamab(一种靶向EGFR/cMET的双特异性抗体)对治疗EGFR第20号外显子插入突变(EGFR Exon20ins)的肺癌有较好的疗效。

1. 引言
在非小细胞肺癌中,EGFR Exon20ins占所有EGFR突变的4%-12%,通常对目前已批准上市的、针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)不敏感,并与不良预后相关,并且目前也没有获得批准的针对EGFR Exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌的靶向治疗,因此对此类患者确定新的治疗方法具有强烈的临床需求。
Amivantamab已在对TKIs敏感的EGFR突变的非小细胞肺癌中显示出临床前活性。然而,Amivantamab在EGFR Exon20ins阳性的肿瘤中的活性尚未被描述。

下面我们来一起看一下这篇文章~
2. 结果展示
1)体外验证(细胞系、患者来源的细胞(PDCs)与类器官(PDOs))
Amivantamab可以显著降低携带不同EGFR Exon20ins的Ba/F3细胞的存活率(P<0.0001) (图1)。

图1
 
并且Amivantamab可抑制EGFR及其下游信号通路(图2)。

图2
 
Amivantamab还可使G1期细胞聚集,此外还可以诱导凋亡,表现为BIM和Cleaved Caspase3促凋亡蛋白表达上升(图3)。

图3
 
Amivantamab在PDCs和PDOs中显示抗肿瘤活性,可以下调EGFR和cMET信号通路(图4)。

图4
 
Amivantamab可诱导受体内化,并可能通过抑制EGFR和cMET介导的信号转导而发挥促凋亡和抑制增殖作用(图5)。

图5
 
2)体内验证
Amivantamab可抑制携带EGFR Exon20ins的Ba/F3和PDCs的小鼠移植瘤模型的肿瘤生长(图6)。

图6
 
Amivantamab在携带EGFR Exon20ins的小鼠移植瘤模型中诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC),巨噬细胞和NK细胞的标记物mF4/80和mNKp46在Amivantamab治疗后在肿瘤中分别升高,这表明体外观察到的ADCC的机制成分可能转化为体内肿瘤中关键效应细胞的募集(图7)。

图7
 
携带EGFR Exon20ins中D770_N771insG突变的PDX模型在Amivantamab处理后肿瘤体积显著减少,且Amivantamab的体内疗效优于西妥昔单抗或poziotinib (图8)。

图8
 
3)临床前验证
Amivantamab在两名携带EGFR Exon20ins患者中产生了强大的肿瘤反应:携带EGFR H773delinsNPY突变的58岁患者获得部分应答,肿瘤减少65%(图8A);携带EGFR S768_D770dup突变的48岁患者获得部分应答,肿瘤减少38.9%(图9B)。这些患者在服用毒性可控的Amivantamab后,分别在92周和32周内没有进展。

图9
 3. 意义
目前还没有获得批准的针对EGFR Exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌的靶向治疗,本文的临床前数据以及正在进行的一项I期研究中,Amivantamab表现出的良好的活性,有力地支持了在EGFR Exon20ins阳性的非小细胞肺癌中进一步开展Amivantamab的临床研究。
4. 总结 
本文之所以能发表在Cancer Discovery上,首先Amivantamab 作为一种新型的抗体,具有双重靶向作用,并且疗效也很好;再有,作者的论证比较充分,从体外细胞到患者,这样一个多维度的论证,且目前还有临床试验在进行中。
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参考文献:
Jiyeon Yun, Soo-Hwan Lee, Seok-Young Kim, et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet BispecificAntibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. CancerDiscov. 2020; CD-20-0116. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116
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