B淋巴细胞是体内产生和分泌抗体的专职细胞，在抗击感染、肿瘤和自身免疫疾病过程中发挥着关键的作用。从数量上看，抗体可以构成血浆总蛋白量的20%左右，并随着血液的流动在全身持续不断的巡视外来入侵的病原体，并对其实施强大的抑制和清除作用。在人体接种疫苗后所诱导产生的保护性免疫反应中，B细胞所产生的针对病原体的抗体，特别是具有中和能力的抗体起着关键性的作用。
当前，新冠肺炎（COVID-19）已经全球大流行，根据最新统计数据（2020/05/24），肺炎疫情已经蔓延至全球180多个国家和地区，导致超过500万人感染，33万人死亡。从目前数据看来，新冠肺炎致死率没有SARS严重。从2003年SARS，到2012年中东呼吸综合征（MERS）、2014年埃博拉,，再到2019年的COVID-19，人类与病原微生物的斗争从未停止。迄今为止，SARS-CoV-2大流行已造成全球金融和社会灾难，并可能对人类健康和生活方式产生长期重大影响。尽管目前针对COVID-19已经开展大量研究，包括病毒溯源、病毒蛋白结构、宿主免疫反应、病理学研究、疫苗与抗病毒药物研发等，但迄今为止尚无有效的治疗方法；抗新冠病毒单克隆抗体被认为是目前治疗新冠最有效的方法之一。
2020年5月26日，清华大学医学院张林琦课题组、国家感染性疾病临床医学研究中心（南方科技大学第二附属医院/深圳市第三人民医院）张政课题组以及清华大学生命科学学院和结构生物学高精尖创新中心王新泉课题组合作在Nature杂志在线发表题为“Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection”的研究论文。该研究分离得到的高活性中和抗体，为开发新冠病毒临床干预抗体打下了坚实的基础。
本研究首先分析了8个新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染者接触病毒刺激后的免疫应答情况，包括血浆中病毒特异性抗体水平和记忆细胞中特异性B细胞的比例，发现不同感染者的抗体应答水平差异较大，并且识别病毒受体结合区域(RBD)的抗体基本不结合SARS-CoV和MERS-CoV，而这种交叉识别的反应多发生于RBD以外的区域（图1）。
图1 新冠肺炎恢复期血浆抗体应答水平
进一步，该合作组分离了206个能够识别SARS-CoV-2-RBD的单克隆抗体，并获得了其配对的重链和轻链基因序列，发现这些抗体来源于广泛的胚系基因，拥有不同的体细胞高频突变率和CDR3长度，不同的感染者个体显示出独特的抗体分布模式，感染者之间并未发现明显的基因偏好，这种广泛和多样的抗体应答并不影响高结合能力抗体的出现。深入分析其中一个感染者体内69个抗体配对的重链和轻链基因序列，发现了3个明显的克隆扩增群，比例达到12%和14%，其余大部分抗体在进化关系和序列特征上差异明显，这种感染早期的克隆扩增和广泛的抗体应答可能在疾病控制方面发挥作用（图2）。
图2 抗体克隆扩增及应答多样性
SARS-CoV-2通过RBD与细胞表面受体ACE2结合从而侵入细胞，研究小组利用SPR技术，评估了抗体与ACE2竞争结合RBD的能力，发现部分抗体与ACE2存在很强的竞争关系，随后检测了抗体的中和能力，在假病毒评估系统中，12株抗体能够中和病毒（抑制率超过50%），其中7株抑制率能够超过80%，P2C-1F11和P2B-2F6属于精英抗体，其IC50分别为0.03 μg/ml和0.05 μg/ml，IC80分别为0.12 μg/ml和0.61 μg/ml，并且能够强有力地阻止活病毒感染靶细胞，是潜在的单克隆抗体制剂，可以应用于被动免疫的预防和治疗研究中（图3）。
图3 抗新冠抗体假毒和真毒中和实验
最后，该合作组解析了其中一株抗体结构，发现：P2B-2F6抗体主要利用重链与RBD结合，轻链与ACE2存在冲突，能够干扰ACE2与病毒RBD的结合，从而阻止病毒感染靶细胞（图4）。
图4 P2B-2F6抗体竞争结合RBD晶体结构解析
据悉，该项研究由南方科技大学医学院第二附属医院（深圳市第三人民医院）、清华大学医学院和生命科学学院等机构合作完成。清华大学张林琦教授、深圳市第三人民医院张政研究员以及清华大学王新泉教授为共同通讯作者。深圳市第三人民医院助理研究员鞠斌、清华大学张绮博士和葛纪弯博士为并列第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2380-z
