基底膜重塑调控小鼠胚胎发生过程

在胚胎发生过程中,单个细胞的聚合体是如何发育形成完整身体的问题一直存在着各种令人着迷的疑点。迄今已知,在这个过程中涉及了多种细胞事件的发生。例如,在脊椎动物发育过程中,极化细胞的运动是身体平面形成的主要特征。这些运动被称为“收敛和伸展”或“收敛性伸展”,它们使脊椎动物胚胎的中外侧侧面变窄(收敛),并使其前后侧面伸长(延伸),从而确立其形态和功能的极性,头在一端,尾在另一端【1】。与此同时,顶端收缩(一种细胞形态的改变,是上皮细胞的顶端一侧——通常是细胞的外部或面向管腔的一侧——的收缩,常常导致柱状或立方细胞变成不规则形状、楔形或瓶状)也促进着组织在各种稳态和发育环境中的重塑,包括许多生物体的原肠胚形成和脊椎动物的神经管形成过程【2】。而近些年来的研究开始发现基底膜在组织形态发生中的不可忽视的作用。许多上皮组织在胚胎发育过程中迅速扩张,但仍被基底膜所包围。基底膜是一种致密、片状的特化细胞外基质,主要由层粘连蛋白、IV型胶原、巢蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白多糖和基底膜聚糖组成。基底膜的重塑被认为发生在分支形态发生的过程中,以适应上皮细胞的生长【3】

小鼠胚胎着床后早期呈现一个中空的圆柱形结构,由多能外胚层和胚外外胚层两个毗邻的组织构成,并被另一层胚外组织(脏壁内胚层)所覆盖【4】。胚胎着床后,尽管被基底膜包围,但外胚层和胚外外胚层仍沿着胚胎的近-远轴生长,基底膜和这些组织之间的信号对于细胞极化和随后的形态发生是至关重要的,然而基底膜在着床后胚胎发生中的作用机制仍不清楚。

近日,来自英国剑桥大学的Magdalena Zernicka-Goetz教授研究团队在Nature上在线发表题为“Basement membrane remodelling regulates mouse embryogenesis”的文章,阐明了在胚胎发育早期基底膜重塑的时空调控作用机制及其重要性,指明基底膜重塑的时空调控有助于胚胎生长、形态发生和原肠胚形成之间的协调,为胚胎发育之谜团的解开增添了浓墨重彩的一笔。

基底膜的不可变形性对组织的扩张有阻碍作用,那么它势必有着特殊的特性才能允许胚胎的生长。为了解释这一假设,本文的研究人员研究了小鼠胚胎从着床到原肠胚形成的发育过程,揭示了外胚层由于胚胎生长的方向而受到更大的力的作用,因而其周围的基底膜出现穿孔现象。进一步地分析显示,基底膜穿孔最初均匀地分布在外胚层周围,但随着胚胎的生长而向一侧倾斜,在前脏壁内胚层(anterior visceral endoderm , AVE)区域的基底膜穿孔较少,并且在AVE复位完成后,基底膜穿孔定位于后侧。与此同时,通过干扰RhoA(对细胞集体迁移所必需的基因)抑制AVE迁移来观察穿孔位置,结果显示基底膜穿孔在胚胎的近端累积,未能沿垂直于胚胎近端-远端轴而进行不对称定位,由此表明基底膜穿孔的分布可能与AVE迁移和与前-后(anterior-posterior , AP)轴的建立有关。

AVE有助于建立横跨AP轴的Nodal活性梯度,从而有助于原条的定位和原肠胚的启动。基于此,本研究进一步的实验发现AVE介导的Nodal信号调控对于基底膜穿孔的分布是必需的。在胚胎着床后早期,Nodal信号可以通过Smad2/3直接调节基质金属蛋白酶2(MMP2)和MMP14的表达,从而参与小鼠胚胎发生过程中基底膜穿孔的发生,继而导致细胞限制的减少,允许胚胎生长。

随后,本文研究人员使用荧光明胶作为基底膜的人工替代物培养胚胎干细胞(ES细胞,可模拟着床后早期外胚层的转录特征),通过去除多能维持因子来抑制ES细胞的多能性,在这些条件下,ES细胞可以诱导明胶的穿孔,而Nodal抑制剂则阻断了明胶穿孔的形成,由此表明,ES细胞在消除多能性后可以直接以Nodal依赖的方式重构基底膜,也证实了在体内和体外基底膜的重塑都需要Nodal信号的参与,并且Nodal敲除引起的基底膜穿孔减少与细胞外基质成分的表达无关。

当胚胎生长并建立AP轴时,是在为原肠胚的形成做准备。本文研究人员观察到,在原肠胚形成之前及其形成过程中,MMP蛋白的表达和基底膜穿孔定位于胚胎的后部(也是Nodal高表达的地方)。而在原肠胚形成开始前的12小时,胚胎后部开始出现穿孔,提示基底膜穿孔可能促使原条的形成。随后的实验结果表明,MMP的抑制导致原条扩展出现缺陷,胚胎形成不完全的中胚层,最终导致原肠胚形成失败,由此表明胚胎后部区域基底膜的穿孔对原条的扩展和正常的原肠胚形成都是极其重要的。

综上所述,本文首次发现了一种机制,将基底膜的重塑与Nodal信号和AP轴的建立联系起来(图1)。在胚胎着床后早期,由于MMP的表达而产生的基底膜穿孔均匀分布,有利于胚胎的生长。随着AVE逐渐向前部迁移,Nodal信号活性被限制在另一侧,且MMP的表达积累,从而使得胚胎后部出现穿孔。最后,穿孔在原肠胚形成开始后持续存在,以形成预期的原条。这种基底膜在原条部位上预先存在模式对于原肠胚形成和原条扩展的正确进行是极其重要的,因此可以说,基底膜的重塑协调了胚胎的生长和形态发生,使得原肠胚得以正常发育。

图1 基底膜重塑调控模型

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2264-2

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2. Martin, A. C. & Goldstein, B. Apical constriction: themes and variations on a cellular mechanism driving morphogenesis. Development 141, 1987–1998 (2014).
3. Harunaga, J. S., Doyle, A. D. & Yamada, K. M. Local and global dynamics of the basement membrane during branching morphogenesis require protease activity and actomyosin contractility. Dev. Biol. 394, 197–205 (2014).
4. Christodoulou, N. et al. Morphogenesis of extra-embryonic tissues directs the remodelling of the mouse embryo at implantation. Nat. Commun. 10, 3557 (2019).
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