尹航组通过靶向葡萄糖转运蛋白调控肿瘤细胞的有氧糖酵解

肿瘤细胞在快速增殖的过程中对能量和生物大分子合成的需求增加，导致肿瘤细胞的代谢发生重编程过程【1】。区别于正常细胞利用氧化磷酸化作为主要的供能途径，大多数肿瘤细胞即使在有氧的环境中也主要进行糖酵解代谢，原因是有氧糖酵解产生大分子原料的速度更快，且更有利于维持细胞内的活性氧平衡，但缺点是ATP的生产效率极低，为了弥补这一缺点，肿瘤细胞会增加对碳水化合物的摄入【2,3】。例如，肿瘤细胞的重要食物——葡萄糖，在大多数肿瘤细胞中的摄取量远远超过了正常细胞，而其进入细胞的转运工具——葡萄糖转运蛋白（GLUTs），特别是GLUT1和GLUT3，在许多肿瘤细胞内异常高表达，并成为影响肿瘤恶化的重要因素【4,5】。基于这些原理，抑制葡萄糖转运成为治疗肿瘤的潜在策略，但限于肿瘤细胞的复杂性和转运蛋白的研究难度，目前几乎没有靶向转运蛋白治疗肿瘤的成功案例。

近日， 清华大学尹航课题组、胡泽平课题组、以及医学院研究人员通力合作在Protein & Cell杂志上报道了题为Regulation of aerobic glycolysis to decelerate tumor proliferation by small molecule inhibitors targeting glucose transporters的研究论文。研究人员基于前期报道的GLUTs蛋白结构设计小分子抑制剂，进而通过抑制肿瘤细胞的糖代谢来减缓肿瘤的增殖（图1）。

图1、通过抑制葡萄糖转运蛋白的转运活性来减缓肿瘤增殖的策略示意图。（图片作者：高麒欣）

该研究团队首先基于已报道的GLUT1和GLUT3蛋白晶体结构，对含有120万个具有潜在成药性小分子的化合物库进行高通量虚拟筛选，并进行蛋白水平的生物物理实验验证，进而得到了苗头化合物22，之后通过一系列构效关系研究得到了活性极高的抑制剂小分子TH-G313B，在囊泡同位素实验和GLUT1过表达细胞系中分别验证了TH-G313B的抑制活性，并通过计算机模拟探究TH-G313B与外开口构象GLUT1和GLUT3的相互作用（图2）。

 图2、TH-G313B分子在囊泡同位素实验（A）和GLUT1过表达细胞系(B)中的抑制活性，以及TH-G313B分子与GLUT3（C）和GLUT1（D）的相互作用关系。（图片来源：Protein & Cell）

在肿瘤细胞中，TH-G313B分子可以直接靶向GLUT1蛋白，并通过抑制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取从而减缓肿瘤细胞的增殖。另外，在注射了H460肿瘤细胞的荷瘤小鼠中进行TH-G313B分子的皮下注射，发现TH-G313B分子可以有效减缓肿瘤的生长速度进而延长小鼠的生存期。而进一步的代谢组学分析发现TH-G313B分子对H460肿瘤细胞内的TCA循环和糖酵解通路均产生明显影响，其关键的中间产物均明显降低（图3）。

图3、TH-G313B分子作用于荷瘤小鼠后，肿瘤体积的变化（A）和小鼠生存期曲线（B），以及TH-G313B分子对肿瘤细胞内糖代谢相关通路的影响（C）。（图片来源：Protein & Cell）

 

该研究利用肿瘤细胞对葡萄糖大量需求的这一代谢特征，通过设计GLUT1/3小分子抑制剂，从而抑制肿瘤细胞的“大量进食”，并进一步减缓肿瘤细胞的增殖。表明肿瘤细胞对代谢底物的巨大需求为治疗肿瘤提供了新的策略和机会，同时GLUTs可能成为治疗代谢重编程的肿瘤的新靶点。

该文章的第一作者和第二作者分别为清华大学博士生高萌、黄健，通讯作者为尹航教授。

原文链接：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s13238-020-00725-7.pdf

1. Pavlova NN, Thompson CB (2016) The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell Metab 23:27–47.

2. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (2009) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324:1029–1033。

3. DeBerardinis RJ, Chandel NS (2016) Fundamentals of cancer metabolism. Sci Adv 2:18.

4. Haber RS, Rathan A, Weiser KR, Pritsker A, Itzkowitz SH, Bodian C, Slater G, Weiss A, Burstein DE (1998) GLUT1 glucose transporter expression in colorectal carcinoma: a marker for poor prognosis. Cancer 83:34–40.

5. Krzeslak A, Wojcik-Krowiranda K, Forma E, Jozwiak P, Romanowicz H, Bienkiewicz A, Brys M (2012) Expression of GLUT1 and GLUT3 glucose transporters in endometrial and breast cancers. Pathol Oncol Res 18:721–728.