SARS-CoV-2的Nsp1蛋白干扰翻译并实现免疫逃逸的结构基础

2020年5月18日,bioRxiv上发布了一篇题为Structural basis for translational shutdown and immune evasion by the Nsp1 protein of SARS-CoV-2 的文章,该文章揭示了Nsp1如何与核糖体亚基结合并阻止mRNA翻译的结构特征,并指出Nsp1能有效抑制I型干扰素先天免疫应答。此Nsp1抑制机制或有助于针对靶向于Nsp1药物的研发。

Nsp1可以与核糖体结合抑制宿主基因的表达。研究数据表明,Nsp1可与40S和80S核糖体结合,导致mRNA翻译受阻。研究人员通过对体外重组Nsp1-40S和人Nsp1-核糖体复合物的Cryo-EM结构分析,发现Nsp1的C末端占据了mRNA的通道。Nsp1和核糖体的复合物的Cryo-EM结构分析显示,其与40S和80S核糖体复合物处于9种不同的组成状态。

Nsp1和核糖体的复合物的40S和80S核糖体复合物处于9种不同的组成状态

Nsp1占据mRNA位置阻碍翻译模式图

Nsp1的C末端结构域阻碍了mRNA进入通道,该通道在40S小核糖体亚基上与uS3,uS5和rRNA螺旋h18段具有高度特异性的相互作用。Nsp1-C的较短的第一个α螺旋(α1;残基154-160)与uS3和uS5相互作用。Nsp1-C的第二个较大的α螺旋(α2;残基166-179)也与rRNA的h18相互作用,并在其C末端又与uS5结合。

Nsp1-C、uS3(97-153,168-189)、uS5(102-164)、rRNA螺旋h18分段的Cryo-EM图

I型干扰素的诱导和信号传导代表了主要的天然免疫途径之一,最终可诱导600多种干扰素刺激基因(ISG),有效限制病毒复制。为评估Nsp1对I型干扰素诱导的影响,研究人员用仙台病毒(SeV)刺激了HEK293T细胞,SeV是天然免疫传感器RIG-I依赖性信号转导的触发因素。Nsp1的表达完全抑制了由SeV触发的IFN-β的表达。值得注意的是,Nsp1的存在不影响SeV刺激后IFN-β或IL-8 mRNA的转录,但是IFN-β和IL-8的翻译严重受损。研究结果表明以Nsp1作为靶点或能使宿主细胞有能力限制病毒复制,阻止严重呼吸道疾病的发展。

原文链接:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.18.102467v1?from=singlemessage&isappinstalled=0
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