眼咽远端型肌病 (Oculopharyngodistal myopathy，OPDM [MIM: 164310]) 是一种罕见的遗传性神经肌肉病。该病典型的临床表现为青年发病、缓慢进展性的上睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉力弱、饮水呛咳、吞咽困难以及肢体远端为主的肌无力。长期以来，该病的致病基因未明，缺乏基因诊断指标，导致OPDM常被误诊或诊断延迟。因此，寻找OPDM的致病基因对该病的诊断、治疗和发病机制的研究具有重要意义。
目前，关于OPDM致病基因的研究，只有日本Tsuji团队于2019年在Nature Genetics中首次报道的利用TRhist程序对全基因组测序数据分析，鉴定出LRP12基因的5’UTR区域CGG重复异常扩增的动态突变是OPDM的致病突变。但此致病基因仅占25%的日本 OPDM患者【1】，提示OPDM存在其他致病基因。
2020年5月14日，北京大学第一医院神经内科王朝霞和袁云课题组、南昌大学附属第一医院神经内科洪道俊课题组等合作在The American Journal of Human Genetics发表题为 Expansion of GGC Repeat in GIPC1 Is Associated with Oculopharyngodistal Myopathy 的研究。该研究揭示眼咽远端型肌病致病机制与GIPC1基因5’UTR区域GGC异常重复扩增相关。同时，利用ONT PromethION分析GGC重复序列甲基化、RNA-seq分析GIPC1突变患者骨骼肌差异表达谱，探讨该基因突变导致OPDM可能的致病机制。
王朝霞、袁云课题组早在2015年已经开展对OPDM致病基因的鉴定工作，但通过全外显子测序未能发现致病变异【2】。近期，课题组通过与北京希望组公司合作，利用长读长全基因组测序（Long-read whole genome sequencing，LRS）技术对4个家系中5例OPDM患者、3例散发患者、以及100例正常对照进行测序，通过课题组与希望组联合开发的STR-Scoring分析算法，以100例正常对照全基因组范围内107,287个核苷酸短串联重复（Short tandem repeat，STR）数据库为参考，评估家系或散发患者某一STR位点在人群中的比例，结合基因功能区域、核苷酸重复模式等因素进行评分，结果发现GIPC1基因5’UTR区域GGC重复异常扩增可能是OPDM新的致病变异（图1）。同时，通过对一个大家系的遗传连锁分析，发现该家系的致病基因位于19p13.2-19q13.12（chr19: 8,841,079-38,022,358）区间内，最大LOD值为4.21，而GIPC1基因（chr19: 14,606,853-14,606,897）位于该染色体区域，从而确定GIPC1基因5’UTR区域GGC重复异常扩增极有可能为OPDM的新致病基因（图2）。
图1.基于LRS数据的STR-Scoring分析算法。
进一步通过RP-PCR和AL-PCR，对国内多中心的OPDM家系和散发患者进行验证，结果发现12/24（50%）名OPDM患者携带GIPC1 的5’UTR区域GGC重复扩增。OPDM患者 (GGC) 重复次数范围为88-164次；而550名正常对照的重复次数范围为12-32次。为进一步验证研究结果，课题组与日本Nishino教授实验室合作，利用相同的RP-PCR和AL-PCR方法，Nishino课题组对194例日本OPDM患者进行该基因的检测，发现有7例患者携带GIPC1基因5’UTR区域GGC重复扩增异常（图2）。
综上所述，该研究鉴定了GIPC1基因5’UTR区域GGC重复扩增异常是导致OPDM的致病基因，为该疾病的第二个致病基因。研究结果不仅为OPDM临床诊断提供了有效精准的基因检查方法，也为进一步揭示OPDM的发病机制提供了线索。
北京大学第一医院神经内科王朝霞教授、南昌大学附属第一医院洪道俊教授为本文的共同通信作者。北京大学第一医院助理研究员邓健文、博士生于佳希和希望组工程师李丕栋为本文共同第一作者。上海瑞金医院曹立教授、栾兴华医师，日本国立神经病学和精神病学中心（NCNP）Nishino教授团队，中国科学院生物物理研究所周畅博士，山东大学齐鲁医院焉传祝教授，北京大学第一医院神经内科病理团队成员在该研究中都提供了大力帮助。
