自身免疫疾病药转变为抗癌药

CD40是人体免疫细胞表面的受体，与配体CD40L在人体免疫反应中起着关键刺激作用，帮助抗原呈递细胞 （比如树突细胞dendritic cell）更有效的激活B和T细胞。在自身免疫性疾病中，CD40被认为是过度刺激免疫系统，造成免疫系统攻击自身健康组织。相反，在癌症中，CD40被认为刺激不足，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统对细胞变异的监视。在治疗这两种机制相反的疾病中，靶向CD40的IgG抗体正在被积极的运用于临床试验中。

在靶向CD40的抗体中，拮抗形IgG能够阻止CD40L和CD40结合，从而达到抑制作用，减少自身免疫性攻击；激动形IgG则能够激活CD40信号通路，增加免疫系统的抗癌功效。这两类CD40 抗体在临床试验中分别帮助自身免疫疾病和癌症患者减缓了病情。拮抗形IgG和激动形IgG的机制传统上被认为是由可变区（Fab）特异性决定的，其恒定区 （Fc）往往被忽略。

2020年5月21日，英国南安普敦大学Antibody and Vaccine小组的Mark S. Cragg与Martin J. Glennie在Cancer Cell杂志中发表文章Isotype Switching Converts Anti-CD40 Antagonism to Agonism to Elicit Potent Antitumor Activity，发现当拮抗形CD40抗体 Fc段从人IgG1或IgG4亚型转变成人IgG2亚型时，这个拮抗形IgG转变为了激动形IgG。这种由亚型转变而来的激动形IgG在小鼠模型中有效激活了树突细胞，扩增了CD8 T细胞数量，还具有明显的抗癌效果。其中一个拮抗形抗体 bleselumab (IgG4) 正在临床试验阶段治疗斑块型银屑病和肾移植排斥反应，转变成IgG2后，它的激动性能超出了所有临床阶段中的CD40抗体，被视为一种“超级”激动剂。

更深入的研究发现，这种拮抗转激动的机制被锁定在IgG2 Fc的CH1和hinge段。IgG2 Fc段相比较其它IgG亚型有着非常不同的二硫键构造，这种二硫键构造降低了F(ab’)2段的相对灵活性并且有效促进了细胞表面CD40的聚集。

这种在Fab特异性不变，只需Fc亚型转变就能互换抗体拮抗性和激动性提供了一条新的抗体工程的思路。小组成员俞晓杰博士称这种亚型转变为分子“开关” (Molecular “Switch”)。通过简单的分子“开关”可以将先前开发的用于治疗自身免疫的抗体药物转化为具有强大抗癌活性的药物。这种分子“开关”正在被试用于其它的免疫靶点上，比如41BB和OX40。

该研究的负责人Mark Cragg教授说：“我们的发现建立在南安普敦CD40研究的历史上，令人惊讶和兴奋。这项机制采取了抑制免疫系统的抗体并将其通过相对简单的过程转向为激活癌症免疫系统，这是前所未有的。除此之外，相同的方法还可以用于其他免疫靶标，我们期待在不久的将来对此进行测试”。

 

 

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.04.013