随着抗生素的滥用，耐药性已经成为了世界性的的医学难题。细菌耐药性被美国疾病控制与预防中心 (U.S. Centers for Disease Control and Prevention，CDC) 列为当今世界最大的公共卫生挑战之一。在美国，每15分钟就有1人死于细菌的耐药性感染。之所以发生这样的情况，是因为细菌能迅速产生耐药性，从而成为超级细菌。
2020年5月1日，匹兹堡大学的Y. Peter Di团队在Science Advances 杂志上在线发表了题为Enhanced therapeutic index of an antimicrobial peptide in mice by increasing safety and activity against multidrug-resistant bacteria 的研究论文。该研究团队构建了一种潜在的抗超级细菌的抗生素——抗菌肽WLBU2的D-对映异构体(D8)，通过细胞实验和动物实验的探究，结果显示这种新药对多重耐药菌有较好的抗菌活性，也提高了抗感染的稳定性，并且这种抗菌肽表现出无明显的毒副作用。
起初，该研究团队研发的抗菌药物是由一种工程化的阳离子抗菌肽（engineered cationic antimicrobial peptides，eCAPs）构建而成的，该研究团队将eCAPs命名为WLBU2，它是由匹兹堡大学公共卫生学院副教授、医学博士Berthony Deslouches和匹兹堡大学的微生物学与分子遗传学的名誉教授Ronald Montelaro共同研发的。eCAPs是一种合成的、有效的天然抗菌肽，可以形成人体抗感染的第一道防线，能够迅速破坏细菌的细胞膜，从而杀死细菌。
但是，当肺防御外来入侵者（比如细菌）时，会分泌粘液和蛋白质，而分泌的蛋白质会识别和降解WLBU2。为了解决这个问题，该研究团队构建了WLBU2的对映异构体D8，而它不会被肺的防御系统识别。
首先，研究人员确定了D8的抗菌效果，实验发现D8能杀死体外菌血症模型接种的铜绿假单胞菌（这是一种超级细菌，手术后的患者易感染该细菌），在该实验中，D8的用药浓度比WLBU2少了4倍，显然，D8抗菌效果优于WLBU2。
接着，研究人员探究了生物分泌物对多肽稳定性的影响，他们分别将WLBU2和D8处于原代人气道上皮细胞 (AECs) 分泌物的环境中，结果表明D8在气道环境中更稳定，它可能是一个比WLBU2更合适的治疗呼吸道感染的选择。另外，研究人员还评估了人中性粒细胞弹性蛋白酶对D8的作用，结果显示D8的活性也不受影响。因此，这种新型抗菌肽具有较强的稳定性。
这项研究的第一作者Y. Peter Di博士是匹兹堡大学公共健康学院的副教授，他认为，当一种药物的稳定性增加时，它往往会转化出更高的毒性。为探究D8是否具有更高的毒性，研究人员将人类红细胞和白细胞暴露于含有D8抗生素的培养皿的生存环境中（该培养皿中D8的浓度几乎是治疗剂量的25倍），以观察它是否会对细胞产生毒副作用。但令人惊讶的是，研究人员发现D8的毒性比WLBU2要小得多，它只破坏了不到1%的红细胞和不到15%的白细胞。
但更重要的是要证明该药物对哺乳动物的安全性是否有所提高。因此，研究人员研究了这种多肽对小鼠气管的毒性作用，他们对小鼠进行经气管内注射多肽，结果显示，WLBU2的试验剂量高于35μg时，就有部分小鼠表现出不耐受状态，并且最终死亡，然而D8的最高试验剂量 (140μg，该剂量是治疗剂量的100倍以上) 都没有造成小鼠死亡。结果表明，D8对哺乳动物细胞有极低的毒性。
WLBU2目前正处于临床试验的早期阶段，主要用于预防和治疗膝关节以及髋关节置换相关的感染。因此，该研究结果表明D8通过直接气道输送是一种新的应用，这项研究结果（这种新药对超级细菌的强大活性、稳定性以及低毒性）有力地支持了对D8雾化吸入治疗呼吸道细菌感染的评估。但这种新药毒性较低的原因，或者长期耐受性如何，需要后期更多的实验探究。
该研究团队正在探索这种新药在囊性纤维化患者中的潜在用途,因为这些患者的寿命因耐药菌的肺部感染而大大缩短。同时，他们也在考虑将其用于重症肺炎，比如：COVID-19患者发生的严重的继发性感染或者潜在的致命感染。
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2020-05-long-lasting-toxicity-antimicrobial-peptide-superbug.html
https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaay6817
