抗耐药菌新武器:长效低毒性抗菌肽

随着抗生素的滥用,耐药性已经成为了世界性的的医学难题。细菌耐药性被美国疾病控制与预防中心 (U.S. Centers for Disease Control and Prevention,CDC) 列为当今世界最大的公共卫生挑战之一。在美国,每15分钟就有1人死于细菌的耐药性感染。之所以发生这样的情况,是因为细菌能迅速产生耐药性,从而成为超级细菌。

2020年5月1日,匹兹堡大学的Y. Peter Di团队在Science Advances 杂志上在线发表了题为Enhanced therapeutic index of an antimicrobial peptide in mice by increasing safety and activity against multidrug-resistant bacteria 的研究论文。该研究团队构建了一种潜在的抗超级细菌的抗生素——抗菌肽WLBU2的D-对映异构体(D8),通过细胞实验和动物实验的探究,结果显示这种新药对多重耐药菌有较好的抗菌活性,也提高了抗感染的稳定性,并且这种抗菌肽表现出无明显的毒副作用。

起初,该研究团队研发的抗菌药物是由一种工程化的阳离子抗菌肽(engineered cationic antimicrobial peptides,eCAPs)构建而成的,该研究团队将eCAPs命名为WLBU2,它是由匹兹堡大学公共卫生学院副教授、医学博士Berthony Deslouches和匹兹堡大学的微生物学与分子遗传学的名誉教授Ronald Montelaro共同研发的。eCAPs是一种合成的、有效的天然抗菌肽,可以形成人体抗感染的第一道防线,能够迅速破坏细菌的细胞膜,从而杀死细菌。

但是,当肺防御外来入侵者(比如细菌)时,会分泌粘液和蛋白质,而分泌的蛋白质会识别和降解WLBU2。为了解决这个问题,该研究团队构建了WLBU2的对映异构体D8,而它不会被肺的防御系统识别。

首先,研究人员确定了D8的抗菌效果,实验发现D8能杀死体外菌血症模型接种的铜绿假单胞菌(这是一种超级细菌,手术后的患者易感染该细菌),在该实验中,D8的用药浓度比WLBU2少了4倍,显然,D8抗菌效果优于WLBU2

接着,研究人员探究了生物分泌物对多肽稳定性的影响,他们分别将WLBU2和D8处于原代人气道上皮细胞 (AECs) 分泌物的环境中,结果表明D8在气道环境中更稳定,它可能是一个比WLBU2更合适的治疗呼吸道感染的选择。另外,研究人员还评估了人中性粒细胞弹性蛋白酶对D8的作用,结果显示D8的活性也不受影响。因此,这种新型抗菌肽具有较强的稳定性。

这项研究的第一作者Y. Peter Di博士是匹兹堡大学公共健康学院的副教授,他认为,当一种药物的稳定性增加时,它往往会转化出更高的毒性。为探究D8是否具有更高的毒性,研究人员将人类红细胞和白细胞暴露于含有D8抗生素的培养皿的生存环境中(该培养皿中D8的浓度几乎是治疗剂量的25倍),以观察它是否会对细胞产生毒副作用。但令人惊讶的是,研究人员发现D8的毒性比WLBU2要小得多,它只破坏了不到1%的红细胞和不到15%的白细胞。

但更重要的是要证明该药物对哺乳动物的安全性是否有所提高。因此,研究人员研究了这种多肽对小鼠气管的毒性作用,他们对小鼠进行经气管内注射多肽,结果显示,WLBU2的试验剂量高于35μg时,就有部分小鼠表现出不耐受状态,并且最终死亡,然而D8的最高试验剂量 (140μg,该剂量是治疗剂量的100倍以上) 都没有造成小鼠死亡。结果表明,D8对哺乳动物细胞有极低的毒性。

WLBU2目前正处于临床试验的早期阶段,主要用于预防和治疗膝关节以及髋关节置换相关的感染。因此,该研究结果表明D8通过直接气道输送是一种新的应用,这项研究结果(这种新药对超级细菌的强大活性、稳定性以及低毒性)有力地支持了对D8雾化吸入治疗呼吸道细菌感染的评估。但这种新药毒性较低的原因,或者长期耐受性如何,需要后期更多的实验探究。

该研究团队正在探索这种新药在囊性纤维化患者中的潜在用途,因为这些患者的寿命因耐药菌的肺部感染而大大缩短。同时,他们也在考虑将其用于重症肺炎,比如:COVID-19患者发生的严重的继发性感染或者潜在的致命感染。

原文链接:

https://medicalxpress.com/news/2020-05-long-lasting-toxicity-antimicrobial-peptide-superbug.html

https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaay6817

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