在规模和速度方面，针对COVID-19大流行的疫苗开发工作都是前所未有的。重要的是，如果/当病毒在人群中扎根时，SARS-CoV-2疫苗对于降低发病率和死亡率至关重要。现在正在争相开发针对SARS-CoV-2的安全有效疫苗。
从先前的爆发中学到的经验教训
之前，已经开发并在动物模型中测试了几种与β冠状病毒密切相关的疫苗，包括SARS-CoV和MERS-CoV，包括基于重组S蛋白的疫苗、减毒和全灭活疫苗以及病毒载体疫苗[ 1]。尽管其中许多疫苗并未诱导长期免疫，但已发现其中大多数疫苗可保护动物免受SARS-CoV或MERS-CoV的攻击。此外，在某些情况下，疫苗接种会导致并发症，包括小鼠模型中的肺损伤和嗜酸性粒细胞浸润[2-4]。尽管存在病毒差异，但仍可以从这些疫苗中学到很多有关如何继续发展SARS-CoV-2疫苗的设计。
探索疫苗开发的当前策略
当前，世界各地的科学家们正在探索开发针对SARS-CoV-2的有效疫苗的所有潜在策略。大多数用于COVID-19的候选疫苗旨在诱导针对病毒刺突（S）蛋白的中和抗体，从而阻止通过人ACE2受体的进入，从而阻止感染[3,5,6]。此COVID-19疫苗开发前景的显着特征是正在评估的技术平台的多样性，
包含：
1. 减毒活疫苗：使用改良的“活” SARS-CoV-2病毒，其毒力降低（例如，密码子去优化或E蛋白突变[7]）。该策略可诱导快速而强烈的免疫反应，但对免疫抑制的人可能是危险的。
2. 基于病毒载体的疫苗：使用病毒骨架（例如腺病毒）将SARS-CoV-2基因导入宿主。该策略可以在没有佐剂的情况下增强免疫原性，并促进强大的细胞毒性T细胞反应以消除病毒感染的细胞。
3. 基于重组蛋白的疫苗：使用SARS-CoV-2蛋白（例如S蛋白）在宿主中引发免疫反应。通常与佐剂结合使用以提高免疫原性。
4. DNA疫苗：使用质粒DNA来表达SARS-CoV-2抗原，以有效递送到宿主细胞中。当前没有批准的人类DNA疫苗。
5. mRNA疫苗：编码SARS-CoV-2抗原，并使用脂质体等系统递送至宿主。当前没有批准的人类mRNA疫苗。
迄今为止，已进入人类安全性和有效性临床试验（I和II）的最先进的COVID-19候选疫苗包括Moderna开发的基于mRNA的疫苗（NCT04283461）和基于5型腺病毒的病毒载体疫苗 由CanSino Biologicals（NCT04341389）开发。此外，正在基于重组S蛋白的SARS-CoV-2疫苗中探索佐剂，如AS03和MF59，以增强免疫原性并降低剂量，从而可以为更广泛的人群提供疫苗接种。成功的疫苗必须同时产生针对SARS-CoV-2的特异性和高效中和抗体。重要的是，以前开发抗SARS和MERS疫苗的经验表明可能具有破坏性和有害的免疫增强作用。因此，在发布全球COVID-19疫苗之前，需要仔细和彻底的测试。
疫苗开发中的主要问题
疫苗会由于有害的免疫“增强”反应而导致许多不利于宿主的不良后果，包括病毒摄取和Th2免疫病理的抗体依赖性增强（ADE），这是由于错误的T细胞反应触发了破坏性的过敏性炎症。
ADE – 依赖抗体的病毒感染增强
ADE是病毒利用抗体协助其感染周期的过程。在各种病毒感染中均观察到ADE的免疫病理学作用，其特征在于抗体介导的病毒进入增强和严重炎症反应的诱导[8，9]。由于病毒结合的抗体与其表面上的FcγR结合，所以ADE可以感染吞噬性抗原呈递细胞（APC），例如巨噬细胞[9]。
先前对MERS和SARS的研究引起了人们对COVID-19中ADE可能性的关注。研究表明，分别针对MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的受体结合域（RBD）的中和抗体可以介导病毒进入体外表达Fc受体的人类细胞[10]。此外，在控制COVID-19感染中起重要作用的T细胞在严重的COVID-19疾病中被耗竭[11]，这可能由于ADE引起的APC感染而加速。最近，科学家报告说，与MERS和SARS不同，SARS-CoV-2的S蛋白RBD可以引发强大的中和抗体反应，而在动物免疫研究中不诱导ADE [13]。
两项研究（基于COVID-19患者的小队列研究）显示，IgG应答增加和总抗体滴度更高与更严重的疾病有关[14，15]。这表明SARS-CoV-2感染可能发生ADE [16]。但是，一些专家对ADE在COVID-19中的相关性表示怀疑。
Th2免疫病理学
一些科学家认为，重度COVID-19患者的症状可能可以通过Th2免疫病理学更好地解释，Th2免疫病理学是T细胞反应失调，病毒特异性CD4 + T细胞的反应增强，偏向Th2亚群，引起过敏性炎症（例如IL- 4，IL-5和IL-13）和嗜酸性粒细胞流入肺[17]。在先前的SARS-CoV疫苗体内研究中，已显示疫苗接种后的感染导致无法控制病毒复制，增强临床疾病以及以偏斜的Th2反应，炎症和嗜酸性粒细胞涌入为特征的病理[4，17]。有趣的是，已经注意到这种病理可能与特异性靶向核衣壳（N）蛋白的抗体有关[4]，而在S蛋白疫苗接种研究中病理却有所减少[17]。
未来发展方向
寻找用于COVID-19的疫苗是一个紧迫的问题。有效的疫苗将在控制SARS-CoV-2的传播中起重要作用。但是，科学家们才刚刚起步，不仅需要有关病毒的更多信息，还需要有关其在宿主中引起的特异性免疫反应的更多信息。
参考文献
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