聚焦COVID-19疫苗开发

在规模和速度方面,针对COVID-19大流行的疫苗开发工作都是前所未有的。重要的是,如果/当病毒在人群中扎根时,SARS-CoV-2疫苗对于降低发病率和死亡率至关重要。现在正在争相开发针对SARS-CoV-2的安全有效疫苗

从先前的爆发中学到的经验教训

 之前,已经开发并在动物模型中测试了几种与β冠状病毒密切相关的疫苗,包括SARS-CoVMERS-CoV,包括基于重组S蛋白的疫苗、减毒和全灭活疫苗以及病毒载体疫苗[ 1]。尽管其中许多疫苗并未诱导长期免疫,但已发现其中大多数疫苗可保护动物免受SARS-CoVMERS-CoV的攻击。此外,在某些情况下,疫苗接种会导致并发症,包括小鼠模型中的肺损伤和嗜酸性粒细胞浸润[2-4]。尽管存在病毒差异,但仍可以从这些疫苗中学到很多有关如何继续发展SARS-CoV-2疫苗的设计。

探索疫苗开发当前策略

当前,世界各地的科学家们正在探索开发针对SARS-CoV-2的有效疫苗的所有潜在策略。大多数用于COVID-19的候选疫苗旨在诱导针对病毒刺突(S)蛋白的中和抗体,从而阻止通过人ACE2受体的进入,从而阻止感染[3,5,6]。此COVID-19疫苗开发前景的显着特征是正在评估的技术平台的多样性,

包含:

1. 减毒活疫苗:使用改良的” SARS-CoV-2病毒,其毒力降低(例如,密码子去优化或E蛋白突变[7])。该策略可诱导快速而强烈的免疫反应,但对免疫抑制的人可能是危险的。

2. 基于病毒载体的疫苗:使用病毒骨架(例如腺病毒)将SARS-CoV-2基因导入宿主。该策略可以在没有佐剂的情况下增强免疫原性,并促进强大的细胞毒性T细胞反应以消除病毒感染的细胞。

3. 基于重组蛋白的疫苗:使用SARS-CoV-2蛋白(例如S蛋白)在宿主中引发免疫反应。通常与佐剂结合使用以提高免疫原性。

4. DNA疫苗:使用质粒DNA来表达SARS-CoV-2抗原,以有效递送到宿主细胞中。当前没有批准的人类DNA疫苗。

5. mRNA疫苗:编码SARS-CoV-2抗原,并使用脂质体等系统递送至宿主。当前没有批准的人类mRNA疫苗。

 

迄今为止,已进入人类安全性和有效性临床试验(III)的最先进的COVID-19候选疫苗包括Moderna开发的基于mRNA的疫苗(NCT04283461)和基于5型腺病毒的病毒载体疫苗 由CanSino BiologicalsNCT04341389)开发。此外,正在基于重组S蛋白的SARS-CoV-2疫苗中探索佐剂,如AS03MF59,以增强免疫原性并降低剂量,从而可以为更广泛的人群提供疫苗接种。成功的疫苗必须同时产生针对SARS-CoV-2的特异性和高效中和抗体。重要的是,以前开发抗SARSMERS疫苗的经验表明可能具有破坏性和有害的免疫增强作用。因此,在发布全球COVID-19疫苗之前,需要仔细和彻底的测试。

 

疫苗开发中的主要问题

疫苗会由于有害的免疫增强反应而导致许多不利于宿主的不良后果,包括病毒摄取和Th2免疫病理的抗体依赖性增强(ADE),这是由于错误的T细胞反应触发了破坏性的过敏性炎症。

ADE – 依赖抗体的病毒感染增强

ADE是病毒利用抗体协助其感染周期的过程。在各种病毒感染中均观察到ADE的免疫病理学作用,其特征在于抗体介导的病毒进入增强和严重炎症反应的诱导[89]。由于病毒结合的抗体与其表面上的FcγR结合,所以ADE可以感染吞噬性抗原呈递细胞(APC),例如巨噬细胞[9]

 

先前对MERSSARS的研究引起了人们对COVID-19ADE可能性的关注。研究表明,分别针对MERS-CoVSARS-CoV刺突蛋白的受体结合域(RBD)的中和抗体可以介导病毒进入体外表达Fc受体的人类细胞[10]。此外,在控制COVID-19感染中起重要作用的T细胞在严重的COVID-19疾病中被耗竭[11],这可能由于ADE引起的APC感染而加速。最近,科学家报告说,与MERSSARS不同,SARS-CoV-2S蛋白RBD可以引发强大的中和抗体反应,而在动物免疫研究中不诱导ADE [13]

 

两项研究(基于COVID-19患者的小队列研究)显示,IgG应答增加和总抗体滴度更高与更严重的疾病有关[1415]。这表明SARS-CoV-2感染可能发生ADE [16]。但是,一些专家对ADECOVID-19中的相关性表示怀疑。

Th2免疫病理学

一些科学家认为,重度COVID-19患者的症状可能可以通过Th2免疫病理学更好地解释,Th2免疫病理学是T细胞反应失调,病毒特异性CD4 + T细胞的反应增强,偏向Th2亚群,引起过敏性炎症(例如IL- 4IL-5IL-13)和嗜酸性粒细胞流入肺[17]。在先前的SARS-CoV疫苗体内研究中,已显示疫苗接种后的感染导致无法控制病毒复制,增强临床疾病以及以偏斜的Th2反应,炎症和嗜酸性粒细胞涌入为特征的病理[417]。有趣的是,已经注意到这种病理可能与特异性靶向核衣壳(N)蛋白的抗体有关[4],而在S蛋白疫苗接种研究中病理却有所减少[17]

 

未来发展方向

寻找用于COVID-19的疫苗是一个紧迫的问题。有效的疫苗将在控制SARS-CoV-2的传播中起重要作用。但是,科学家们才刚刚起步,不仅需要有关病毒的更多信息,还需要有关其在宿主中引起的特异性免疫反应的更多信息。

 

参考文献

1. Roper, R.L. & Rehm, K.E. 2009. SARS vaccines: where are we? Expert Rev Vaccines 8, 887-898.

2. Agrawal, A.S. et al. 2016. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother 12, 2351-2356.

3. Amanat, F. & Krammer, F. 2020. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity

4. Bolles, M. et al. 2011. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J Virol 85, 12201-12215.

5. Prompetchara, E. et al. 2020. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol 38, 1-9.

6. Thanh Le, T. et al. 2020. The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov

7. DeDiego, M.L. et al. 2007. A severe acute respiratory syndrome coronavirus that lacks the E gene is attenuated in vitro and in vivo. J Virol 81, 1701-1713.

8. Taylor, A. et al. 2015. Fc receptors in antibody-dependent enhancement of viral infections. Immunol Rev 268, 340-364.

9. Smatti, M.K. et al. 2018. Viral-Induced Enhanced Disease Illness. Front Microbiol 9, 2991.

10. Wan, Y. et al. 2020. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virol 94

11. Qin, C. et al. 2020. Dysregulation of the immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis

12. Ricke, D. & Malone, R. 2020. Medical Countermeasures Analysis of 2019-nCoV and Vaccine Risks for Antibody-Dependent Enhancement (ADE).

13. Quinlan, B.D. et al. 2020. The SARS-CoV-2 Receptor-Binding Domain Elicits a Potent Neutralizing Response Without Antibody-Dependent Enhancement. Immunity

D-20-00389. (under review)

14. Zhang, B. et al. 2020. Immune phenotyping based on neutrophil-to-lymphocyte ratio and IgG predicts disease severity and outcome for patients with COVID-19. medRxiv

15. Zhao, J. et al. 2020. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis

16. Cao, X. 2020. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol

17. Tseng, C.T. et al. 2012. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One 7, e35421

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