抗癌新视角：基因组非编码区中的致癌突变

癌症发生发展的根本原因是基因突变。近年来基因组测序技术迅猛发展，大量位于基因编码区的驱动突变（Driver mutation）得以快速鉴定，为癌症研究和临床治疗提供了宝贵的信息。然而，人类基因组研究显示编码区仅占整个基因组的1％，其余99%均为非编码区，且绝大多数癌症基因组的突变均位于非编码区内，我们目前对于这些突变是如何影响癌症发生发展的知之甚少。

近日，美国德克萨斯大学西南医学中心徐剑（Jian Xu）课题组的李开龙、张元女、柳欣以及刘宇璇等研究者整合了靶向测序（Targeted Resequencing）和表观基因组编辑筛选等技术对白血病患者非编码区调控序列进行了功能分析及验证，筛选得到的部分新型致癌突变可促进白血病的发生发展，有望成为潜在的诊断治疗靶点。

相关研究结果于近日在线发表于 Cancer Discovery 上，题为：Non-Coding Variants Connect Enhancer Dysregulation with Nuclear Receptor Signaling in Hematopoietic Malignancies 。

已有研究表明，非编码区调控元件（增强子、启动子等）的异常与机体发育、癌症发生发展密切相关。尽管已知癌症患者非编码区调控序列存在大量突变，但如何鉴定其中的驱动突变仍然是一个很大的挑战，这主要是因为我们当前仍缺乏一套用于非编码区驱动突变分析鉴定和高通量功能筛选的平台。为此，研究人员首先对120例白血病患者及细胞系非编码区调控序列（增强子及启动子）进行靶向测序及突变分析，并利用表观基因组编辑技术对其中的1836个高频突变顺式调控元件进行功能筛选，最终得到131个候选促癌调控元件以及87个候选抑癌元件，部分候选元件已被证明与癌症发生发展密切相关。

进而，研究人员以KRAS促癌增强子以及PER2抑癌增强子为例进一步阐明了非编码区突变在白血病发生发展中的作用。KRAS蛋白是一类GTP酶，可通过与GTP或GDP结合的相互转换来控制细胞因子和生长因子等激发信号在细胞中的传递，从而调控细胞的增殖和分化等生命活动。KRAS编码区突变是最常见的癌症驱动突变之一，然而此类突变在白血病中极为罕见。研究发现KRAS表达水平与急性骨髓性白血病患者（Acute myeloid leukemia，AML）预后生存呈负相关，但其分子机理目前并不清楚。结合基于CRISRP/Cas9 的增强子敲除技术、致癌突变敲入技术以及小鼠异种移植等方法，研究人员发现KRAS增强子中的DNA突变能增加核受体PPARG/RXRA的募集，进而激活增强子的活性以及原癌基因KRAS的表达，最终促进癌细胞的增殖。

PER2蛋白参与调控机体的昼夜节律，其表达水平与多种癌症患者预后生存成正相关，且在多种癌症中表现出抑癌作用。

有意思的是，研究发现核受体PPARG/RXRA也参与了PER2蛋白表达水平的调控，具体来说，PER2增强子中的DNA突变能减少核受体PPARG/RXRA的募集，进而抑制增强子的活性以及抑癌基因PER2的表达，从而促进癌细胞的增殖。

进一步的研究显示，核受体家族的多个成员在多种癌症中均与非编码区DNA突变相互作用，暗示这一调控机制有可能在多种癌症发生发展中普遍存在。

基因组的不稳定性是癌症的重要特征之一，少数驱动突变(Driver mutation)的发生往往伴随着大量的乘客突变(Passenger mutation)。鉴于驱动突变是癌症诊断治疗的分子靶标，所以从大量的癌症基因组突变中识别出驱动突变对于癌症研究及药物开发尤为关键。

该研究整合了靶向测序、突变分析鉴定以及高通量表观基因组编辑筛选等技术，为白血病以及其他疾病非编码区驱动突变的筛选鉴定以及功能验证提供了全新的思路和策略。所筛选得到的候选调控元件以及核受体之间的协作加深了我们对癌症发生发展机理的认识，有望为癌症诊断治疗提供新的靶点。

论文链接：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/03/13/2159-8290.CD-19-1128

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