梁桐等揭示脂质代谢调控神经干祖细胞活性和学习记忆

神经干/祖细胞(neural stem/progenitor cell,NSPC不仅负责早期的大脑发育,并且在成体时期通过不断分裂产生新的神经元(Adult-born Neurons)影响大脑的学习记忆等功能。研究发现,许多基因的改变会损伤NSPC的活性,并导致包括认知障碍在内的多种神经系统疾病。

近年来,科学家发现脂质代谢对于调控小鼠成体NSPC活性和海马区成体神经发生(Adult Hippocamapl Neurogenesis,AHN)十分重要。苏黎世大学脑研究所的Sebasitan Jessberger研究组于2013年发现特异性的敲除小鼠成体海马齿状回(DG)NSPC内的脂肪酸合酶(FASN)可抑制NSPC的分裂并导致AHN水平显著降低【1】,但是目前人们对于脂质代谢及其改变对于人体神经发生以及大脑认知功能的影响仍知之甚少。

2020年5月7日,Sebasitan Jessberger团队(共同一作为Megan Bowers梁桐Daniel Gonzalez-BohorquezCell Stem Cell杂志上发表了题为FASN-Dependent Lipid Metabolism Links Neurogenic Stem/Progenitor Cell Activity to Learning and Memory Deficits的长文,系统地报道了脂肪酸合酶介导的脂质代谢对于NSPC活性的调控以及它们与学习记忆缺陷的关系。

虽然目前关于脂类代谢对于人体NSPC (hNSPC)活性和成体神经发生调控的认识还很欠缺,但是2011年Najmabadi发表于Nature的文章报道了一个存在于脂肪酸合酶的突变体(Fasn-R1819W),而且含有该突变体纯合子的个人会于幼年时期表现出显著的智力残疾【2】。为研究这种智力残疾是否与该突变体可能引发的脂质代谢紊乱及NSPC活性改变有关,Jessberger团队建立了含有该突变体的小鼠模型(Fasn-R1812W),并利用CRISP/Cas9基因编辑技术建立了含有人源突变体(Fasn-R1819W)的hNSPC和前脑类器官

研究者们首先研究了该突变体对于成年小鼠海马齿状回NSPC活性及AHN的影响。结果显示,从Fasn-R1812W小鼠的海马齿状回分离出的NSPC在体外培养过程中表现出显著降低的细胞增殖;同时,体内结果结果显示Fasn-R1812W小鼠在九个月龄表现出显著的AHN水平下降,但是大脑其他区域的结构及功能均表现正常。因此该结果表明,Fasn-R1812W对于大脑的影响具有组织特异性。

接下来,研究者们对R1812W突变体影响NSPC的分子机理进行了研究。他们猜测R1812W突变体可能会导致齿状回NSPC内的FASN酶性失活,进而导致NSPC增殖降低。出乎意料的是,研究者们发现含有突变体的齿状回 NSPC胞内FASN的活性不降反升,异常升高的FASN活性造成了脂类物质在NSPC内的有害堆积。qRT-PCR分析结果显示,脂类物质的堆积导致了NSPC内内质网应激相关基因升高,因此研究者们推断,R1812W突变体通激发lipogenic-ER stress影响NSPC的增殖。为进一步验证该推断,研究者们利用内质网应激抑制剂(4PBA和TUDCA)处理含有该突变体的NSPC。结果显示,4PBA和TUDCA处理过的含有突变体的NSPC增殖可恢复至对照组水平。这些结果表明,Fasn-R1812W突变体会造成NSPC内异常的脂类物质堆积,并由此激活细胞内lipogenic-ER stress,进而导致NSPC增殖水平下降。

由于Fasn-R1812W小鼠的AHN水平显著降低,为研究该突变体对小鼠行为的影响,研究者们采用了检测参照记忆(referenece memory)类型的Morris水迷宫实验。结果显示,Fasn-R1812W小鼠表现出神经发生依赖的海马区记忆功能障碍。

为进一步研究该突变体对于hNSPC功能的影响,研究者们通过CRISP/Cas9基因编辑技术建立了含有该突变体的人胚胎干细胞来源的hNSPCs。结果显示,该突变体可造成体外培养的hNSPC增殖水平降低,而且同样会激发细胞内的内质网应激水平升高。接下来研究者们还建立了含有该突变体的前脑类器官,并发现该突变体会导致皮质祖细胞增殖水平下降。

本研究中,研究者们通过对发现于智力障碍患者体内的脂肪酸合酶突变体(Fasn-R1819W)的研究,首次报道了脂质代谢紊乱与NSPC活性和大脑认知功能之间存在的功能性联系。同时他们发现这种存在于脂肪从头合成de novo lipogenesis)关键酶-脂肪酸合酶的突变,通过引发小鼠和人体NSPC内的脂质积累和内质网应激导致NSPC 增殖受损,并因此造成小鼠的AHN水平下降及神经发生依赖的海马区记忆功能障碍。因此,本研究提供了一种通过针对NSPC中的脂质合成和/或内质网应激改善人体智力障碍的潜在治疗途径。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.04.002

1. Knobloch, M., Braun, S.M., Zurkirchen, L., von Schoultz, C., Zamboni, N., Arauzo-Bravo, M.J., Kovacs, W.J., Karalay, O., Suter, U., Machado, R.A., et al. (2013). Metabolic control of adult neural stem cell activity by Fasn-dependent lipogenesis. Nature 493, 226–230

2. Najmabadi, H., Hu, H., Garshasbi, M., Zemojtel, T., Abedini, S.S., Chen, W., Hosseini, M., Behjati, F., Haas, S., Jamali, P., et al. (2011). Deep sequencing reveals 50 novel genes for recessive cognitive disorders. Nature 478, 57–63

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