基于Crispr基因编辑技术修复IPEX患者细胞中的FOXP3基因型

IPEX(免疫功能失调、多发性内分泌病、肠病及X染色体连锁综合征，immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome)是一种由人类FOXP3基因突变导致的罕见的免疫系统遗传疾病，常导致患者在婴幼儿早期死亡。在2009年原发性免疫缺陷病（primary immune-deficiencydisease，PID)分类中，被归类于免疫调节失衡疾病大类中的自身免疫综合征。

FOXP3基因是CD4+CD25+FOXP3调节性T细胞发育过程中重要的转录调节因子，该基因突变使得调节性T细胞的发育缺陷或功能失调，使免疫自稳功能被打破，导致多器官发生严重的自身免疫现象，包括肠病、皮炎、内分泌病和其它器官特异性疾病，如贫血、血小板减少、肾炎、肝炎等。未得到有效治疗的患儿多在2岁内死亡。2001年FOXP3基因被确定为IPEX综合征的致病基因，迄今为止，国内外不到百例报道，对该病临床的表现认识仍是诊断的基础。

Crispr是指基因序列上成簇的规律间隔的短回文重复序列。Crispr基因编辑技术是由最简单的type II Crispr改造而来，由有核酸内切酶活性的Cas9蛋白和单链的导向ＲNA组成。通过核酸内切酶蛋白Cas9引起DNA双链的断裂，而细胞通过非同源末端连接(NHEJ)的修复会造成插入和缺失(INDEL)效应，进而造成基因的移码突变而达到基因敲除的目的。目前，已成功应用于动物、植物和微生物等诸多物种的基因组改造。

近日，斯坦福大学医学院儿科的R.Bacchetta教授及其研究团队在Science Advances上发表题为CRISPR-based gene editing enables FOXP3 gene repair in IPEX patient cells的研究论文，是基于crispr基因编辑技术修复IPEX患者细胞中的FOXP3基因型来调控FOXP3蛋白的表达，证明基因编辑适用于具有不同突变的IPEX患者细胞，并且保留造血干/祖细胞(HSPC)的分化潜能和维持效应T细胞体外表型和功能。该研究也有助于开发其他遗传性自身免疫性疾病的治疗方法。