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李福明等揭示果糖-1,6-二磷酸脂酶FBP1的缺失在肝癌发展中的重要作用

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全世界范围内具有高发病率和高致死率的一类恶性肿瘤。原发性局部HCC患者的五年生存率大约为17%，而这一指标在转移性HCC患者中仅为3%。HCC的致病原因包括病毒性肝炎，酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)等。HCC的发病过程普遍较长，经由慢性肝损伤到肝纤维化再到肝硬化，最后发展为HCC。基因组学研究表明，HCC的遗传突变谱呈现高度异质性，可成药的靶点少，因此广谱的靶向治疗方案并不理想；近年来部分研究进而转向HCC的肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)，以期通过干预TME来抑制HCC发展。肝纤维化和慢性炎症是肝癌TME中两个关键的组成部分，70%的HCC伴随有肝纤维化，而HCC发展过程中不同的免疫细胞亚群也发挥着重要的调控作用。
HCC的另一个特征是代谢紊乱，这是因为肝脏作为重要的代谢器官，在机体代谢稳态的维持中占据不可替代的作用。比如，肝脏通过糖异生(Gluconeogenesis)生成葡萄糖，用以维持长时间饥饿状态下血糖的稳定。前期研究表明糖异生的第二个限速酶果糖-1，6-二磷酸脂酶（FBP）可能是重要的肿瘤抑制因子；这一家族包含两个成员：FBP1和FBP2，前者在肝脏和肾脏组织中高表达，后者在骨骼肌中高表达。它们被称为月光 蛋白（moonlight protein），除了经典的依赖酶活的代谢功能外，还具有不同的亚细胞定位和非酶活依赖的功能。比如， FBP1可以入核结合低氧诱导因子（hypoxia inducible factors, HIFs）并抑制其转录活性进而阻止肾细胞癌发展【1】；FBP2可以入核结合并抑制转录因子C-Myc的活性，从而调控线粒体稳态和软组织肉瘤的进展【2】。目前尚缺少遗传学证据表明FBPs可以作为肿瘤抑制因子，关于HCC发病过程中代谢对话机制的研究也不很清楚。
2020年5月4日，来自美国宾夕法尼亚大学医学院的M. Celeste Simon研究组（论文第一作者为李福明博士）联合中山大学医学院在Nature Cell Biology 杂志上发表题为FBP1 loss disrupts  liver metabolism and promotes tumorigenesis through a hepatic stellate cell senescence secretome的文章，发现缺失FBP1导致小鼠肝脏代谢紊乱后引起肝星状细胞衰老并通过衰老相关的分泌组促进肝癌发展。
作者首先对TCGA 肝癌数据库中的代谢基因标签(metabolic gene signature)进行比较性表达分析，发现糖异生通路的关键基因在HCC中呈下调趋势，这其中包含FBP1，其表达在早期（I期）HCC中就已经显著下调；同样地， FBP1的表达在两个非脂肪肝小鼠模型（Trp53缺失引起的肝癌和经致癌物Diethylnitrosamine （DEN）诱导的肝癌）和两个NAFLD模型的肝癌组织中均有下调，表明FBP1下调可能是肝癌发展的普适性病理学特征。
为了研究FBP1缺失的体内功能，作者及合作者利用同源重组技术建立了Fbp1条件性敲除小鼠模型，并通过尾静脉注射携带肝脏特异Cre重组酶的腺相关病毒（AAV8-TBG-Cre）敲除肝脏中的FBP1。通过对多种代谢指标的测定以及组织病理学分析，发现肝脏缺失FBP1的小鼠不能通过糖异生产生葡萄糖，肝脏脂代谢也出现异常，并最终发展为脂肪肝。
接下来作者结合FBP1小鼠模型和三个肝癌小鼠模型 （DEN诱导的肝癌模型，Trp53缺失引起的肝癌模型和高脂饮食／四氯化碳处理引起的NAFLD模型）发现，FBP缺失显著地促进了肝癌发展，并伴有肝纤维化发生和免疫微环境的变化， 这表明FBP1确实是一个肿瘤抑制因子。
有趣的是，缺失FBP1的肝癌模型中，肿瘤外周富集了衰老的肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)。为了研究衰老的HSC对肝癌的影响，作者建立了体外共培养体系并开展裸鼠皮下共注射成瘤实验 ，发现衰老的HSCs 通过衰老相关的分泌组（senescence-associated secretory phenotype, SASP）显著地促进肝癌细胞生长。这就验证了之前的发现，即机体自然老龄化过程中或者经某些药物处理后衰老的细胞会被富集，并通过SASP促进肿瘤发展。之前的小鼠模型研究表明，清除体内衰老的细胞可以有效的改善衰老相关的疾病，甚至延长寿命，因此近年来筛选特异性药物用于清除衰老细胞的研究层出不穷；这些被称为Senolytics的“药物”包括达沙替尼(Dasatinib)/ 槲皮素(Quercetin) (D+Q)组合和ABT263 (Navitoclax)。作者分别用D+Q和ABT263对缺失FBP1的荷瘤小鼠进行处理，发现衰老的HSCs减少的同时，肝癌的进展也被显著抑制，但活化的HSCs不受影响，且同样的处理对对照组的小鼠肿瘤并无显著影响。这些结果进一步提供了体内证据表明衰老的HSCs可能是这些模型中促进肿瘤发展的“元凶”。
缺失FBP1的肝脏细胞如何影响HSCs? 为了找到这一对话机制的“中介”，作者收集了对照组和实验组肝脏细胞的条件性培养基（conditioned medium）进行质谱分析，通过对分泌组中上调的蛋白进行筛选，找到了一个叫作HMGB1的蛋白。HMGB1在应急条件下可以进行核质转运并被分泌到胞外，然后结合不同的因子并通过受体激活下游炎症信号通路，是一个重要的损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）。作者利用一个叫作Inflachromene (ICM)的小分子化合物对缺失FBP1的荷瘤小鼠进行处理，发现活化的HSCs和衰老的HSCs都有减少，同时肝癌的进展也被显著抑制。由此表明， HMGB1至少部分地介导了缺失FBP1的肝脏细胞对HSCs的远程调控，促进其活化，然后进入衰老过程。
综上所述，这项研究首次提供了遗传学证据表明FBP1是一个具有代谢功能的肿瘤抑制因子，揭示了肝脏细胞代谢异常引起肝星状细胞衰老的对话机制，并提供了一种干预肿瘤微环境阻止肝癌进展的潜在治疗途径，即利用senolytics清除衰老的细胞来达到阻止肿瘤的目的。FBP1缺失如何导致免疫微环境的变化？这一过程中是否依赖于其酶活？这些问题还有待于进一步研究。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-020-0511-2
 

1. Li, B. et al. Fructose-1,6-bisphosphatase opposes renal carcinoma progression. Nature 513, 251–255 (2014).

2. Huangyang, P. et al. Fructose-1,6-bisphosphatase 2 inhibits sarcoma progression by restraining mitochondrial biogenesis. Cell Metab. 31, 174–188 (2019).

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