约30%的健康人群的鼻腔粘膜或皮肤表面携带金黄色葡萄球菌【1】。在特定情况，如宿主免疫力异常低下、皮肤破损、医疗器械介入手术（如心脏瓣膜、人工关节）等，金黄色葡萄球菌可造成轻如皮肤、粘膜感染，重至危及生命的心内膜炎、肺炎、败血症等的发生。随着全球多重抗生素耐药性金黄色葡萄球菌的快速流行，金黄色葡萄球菌感染的机制亟待研究以及有效治疗技术亟待开发。人类皮肤与粘膜通常呈弱酸性（平均5~6）【2,3】。已有研究表明，数百种基因的转录水平在金黄色葡萄球菌遭遇酸性条件下发生变化【4】，但详细的机制仍待进一步研究。
2020年5月4日，瑞士巴塞尔大学Camilo Perez课题组和洛桑大学Jan-Willem Veening课题组合作（共同一作为张冰, 刘雪（2017年博士毕业于清华大学医学院，师从张敬仁教授）和Elisabeth Lambert）在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表文章Structure of a proton-dependent lipid transporter involved in lipoteichoic acids biosynthesis，解析了参与金黄色葡萄球菌细胞壁合成膜蛋白LtaA的结构，揭示了金黄色葡萄球菌在酸性条件下的生存策略。
众所周知细菌细胞壁是维持细菌存活、感染活动等必不可少的结构，是抗细菌治疗的重要靶点。磷壁酸（lipoteichoic acid）是细胞壁的重要成分之一，由磷酸甘油（glycerol phosphate）单元聚合而成并通过一个二葡萄糖基二酰基甘油（diglucosyl-diacylglycerol）连接到细胞膜外侧【5】。膜蛋白LtaA负责将连接分子二葡萄糖基二酰基甘油转运到细胞膜外侧以供磷壁酸装配， 属于主要协助转运蛋白超家族(major facilitator superfamily)【6】。研究人员通过X-射线衍射技术解析了LtaA的结构，分辨率为3.3埃。结合结构分析和基于脂质体系统的功能学实验，研究人员揭示了LtaA-二葡萄糖基二酰基甘油的结合特点和转运机制，其中LtaA可与氢离子的耦连并加速二葡萄糖基二酰基甘油的转运为最显著的特征。
LtaA和氢离子之间的耦连让研究人员进一步探究LtaA和金黄色葡萄球菌在酸性条件下生存状况的关系。通过监测LtaA敲除以及利用质粒互补表达LtaA野生型及突变体金黄色葡萄球菌的生长，研究人员阐明LtaA对维持金黄色葡萄球菌在酸性条件下生长必不可少。LtaA可以“感受”细胞外部酸碱度（氢离子浓度）。当遭遇酸性条件时，氢离子浓度增大并形成浓度梯度，LtaA和氢离子耦连并加快对二葡萄糖基二酰基甘油的转运，促进磷壁酸合成并最终增加细胞壁强度,提高其在酸性条件下的存活率。
LtaA是首次解析的隶属于主要协助转运蛋白超家族中转运两亲性物质的转运蛋白，拓展了我们对主要协助转运蛋白超家族的认知。以结构研究为切入点，结合体内外功能实验，该研究揭示了一种金黄色葡萄球菌在酸性条件下存活的机制，为开发抗金黄色葡萄球菌疗法提供新的思路。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41594-020-0425-5
1. Wertheim, H. F., Melles, D. C., Vos, M. C., van Leeuwen, W., van Belkum, A., Verbrugh, H. A., & Nouwen, J. L. (2005). The role of nasal carriage in Staphylococcus aureus infections. The Lancet infectious diseases, 5(12), 751-762.
