匹莫齐特或可减轻肥胖引起的高血糖症 有望开发治疗糖尿病的新型疗法

近日,加拿大阿尔伯塔大学John R.Ussher研究小组在Cell Metabolism在线发表的研究论文Pimozide Alleviates Hyperglycemia in Diet-Induced Obesity by Inhibiting Skeletal MuscleKetone Oxidation发现,匹莫齐特Pimozide通过抑制骨骼肌酮体氧化减轻肥胖引发的高血糖症。
肥胖是引起骨骼肌胰岛素抵抗的最重要的风险因素之一,所引发高血糖可用于预测T2D的发生。大量实验数据表明骨骼肌葡萄糖、脂肪酸及支链氨基酸代谢紊乱会导致肥胖从而引发高血糖症。酮体(Ketone body)是在长期禁食过程中肝脏中形成的,可用于大脑、骨骼肌、心脏的氧化代谢。有趣的是,在小部分肥胖型糖尿病人骨骼肌中酮体的利用率明显增强,并且酮体可能是静息肌氧化代谢的首选能量来源。那么,肥胖是否对骨骼肌中酮体代谢有影响?
结果表明酮体氧化酶(SCOT)在肥胖小鼠的骨骼肌中的表达确实上升,而匹莫齐特可作为SCOT的拮抗剂。抑制SCOT确实可以改善血糖,匹莫齐特引起肌肉中酮体氧化过程的下调很可能是消耗了更多的葡萄糖。SCOT肌肉组织敲除小鼠的血糖也明显降低了,明显改善了肥胖引发的高血糖症。接着又发现,SCOT活性下降,血糖上升会导致肌肉组织中PDH的活性会增强,SCOT过表达,PDH磷酸化增强,葡萄糖氧化降低,那SCOT是否仅通过PDH调控血糖?PDH肌肉组织敲除鼠,匹莫齐特处理后,血糖仍有轻微的改善,这表明抑制SCOT改善血糖还存在其他的机制。脂肪酸氧化也可改善血糖,那是否通体氧化与脂肪酸氧化存在一种共享机制呢?
碳水化合物、脂类及蛋白代谢紊乱会导致肥胖性型糖尿病(T2D),但酮体代谢异常是否会影响T2D的病理机制仍不清楚。该研究发现,酮体氧化限速酶SCOT/Oxct1的活性Obese小鼠肌肉组织中明显增,匹莫齐特(Pimozide)治疗后肥胖引起的高血糖症状缓解了,肌肉组织特异性敲除小鼠再现了这么一个现象,这一作用依赖于葡糖糖氧化限速酶PDH。该研究明确了酮体氧化在肥胖诱导的T2D中的病理学意义,同时通过药物抑制SCOT有望用于开发治疗糖尿病的新型疗法。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.017

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