最强的遗传危险因子:ApoE4“单枪匹马”引起血脑屏障障碍

血管危险因素可增加阿尔茨海默病 (AD) 痴呆风险,对血管危险因素进行积极干预可改善轻度认知障碍。大脑血管参与AD和痴呆的发病进程。研究表明血脑屏障(BBB)通透性增加是AD的早期临床阶段生物标志物。

ApoE基因位于人第19号染色体的长臂,由三种常见的等位基因:ε2、ε3和ε4编码产生三种ApoE异构体E2、E3和E4。其中ApoE4(载脂蛋白E4)的遗传变异被确定为阿尔茨海默氏病的主要危险因素,也是已知的最强的遗传危险因素。研究表明ApoE4加重血脑屏障损伤和脑毛细血管周细胞变性。但是,尚不清楚APOE4介导脑血管效应是否会导致认知障碍。

2020年4月29日,南加州大学Zilkha神经遗传学研究院Berislav V. Zlokovic研究团队在Nature杂志上发表了文章 APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline揭示了APOE4 不依赖于淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白引起血脑屏障损伤。

研究人员对245名志愿者动态对比增强核磁共振成像发现,在认知正常(临床痴呆评分为0)的成年人中,携带APOE4成年人海马和海马旁回的血脑屏障破坏比携带APOE3成人要严重一些。此外,存在认知障碍(临床痴呆评分为0.5)携带APOE4的成年人这两个脑区的体积减少,并加重这两个脑区血脑屏障的损伤,而携带APOE3既不出现体积的减少,也并不表现出损害血脑屏障。

更让人意外的,无论具有认知障碍成年人的脑脊液中是否存在淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白,APOE4依然表现出上述加重血脑屏障破坏的作用。尽管先前证据表明淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白引起血管变性和血脑屏障通透性增加,但是本文发现认知障碍患者中APOE4加重血脑屏障的障碍并不依赖于β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白。

那么有没有一种生物标志物能够很好的预测携带APOE4带来的风险?早期发现AD患者及动物模型中脑脊液中可溶性血小板衍生的生长因子受体-β(sPDGFRβ)水平升高,与血管周细胞变性和血脑屏障障碍密切相关。基于这点,研究人员通过队列研究发现高sPDGFRβ水平(600–2,000 ng /ml) 加快认知能力下降,而正是这种高水平sPDGFRβ可以准确的预测携带APOE4引起的认知能力下降的风险。

先前研究表明APOE4通过激活周细胞中亲环素A-基质金属蛋白酶9 (CypA–MMP9)途径引起血脑屏障通透性增加。在本文的队列研究当中携带APOE4的成年人在出现认知障碍后,脑脊液中的CypA和MMP9、sPDGFRβ水平也逐渐升高,存在很强的相关性,而携带APOE3的成年人并不出现类似的变化。这样的结果也间接的说明了APOE4通过激活CypA–MMP9信号通路引起血脑屏障障碍的。

总的来说,本文发现APOE4通过激活CypA–MMP9信号通路引起血脑屏障障碍,进而促进认知能力下降。脑脊液中的sPDGFRβ水平可有效预测携带APOE4带来的认知能力下降的风险。

原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2247-3
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