新冠病毒会影响生育吗?

目前已知新冠肺炎会导致人体多种器官受损,包括脑、眼睛、鼻子、肺、心血管、肝胆、肾和胃肠道。
 
Science:How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes. https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes
此前有专家猜测,新冠病毒理论上也可能损伤睾丸,影响男性生育能力及性功能,因为与新冠病毒结构相似的SARS病毒曾被发现可以入侵睾丸内细胞,导致患者睾丸结构受损,精子生成减少。
实际上,病毒感染导致男性生育力降低已有很多先例,据了解,包括HIV、腮腺炎病毒、流感病毒、寨卡病毒等在内的多种病毒家族,都有可能诱发附睾炎,甚至导致男性不育。此外,很多病毒如埃博拉病毒、HIV、寨卡病毒、乙肝病毒/丙型肝炎病毒等都可以通过精液引起性传播。那么,新冠病毒到底是否可以影响男性生殖系统呢?
我们都知道,新冠病毒主要通过ACE2途径侵入细胞致病,这意味着有ACE2受体的细胞都可能是新冠病毒的攻击目标。此前美国国立卫生研究院(NIH)的研究已表明,睾丸内精原细胞、睾丸间质细胞和睾丸支持细胞上也有大量ACE2受体,这也得到The Human Protein Atlas门户网站统计的人体细胞ACE2蛋白和mRNA表达相关数据证实。因此,若新冠病毒通过ACE2途径富集在睾丸,患者可能有生殖功能受影响的风险
ACE2、TMPRSS2在成年人睾丸不同细胞类型中的表达
scRNA-seq Profiling of Human Testes Reveals the Presence of the ACE2 Receptor, A Target for SARS-CoV-2 Infection in Spermatogonia, Leydig and Sertoli Cells.Published: 9 April 2020 by  MDPI in Cells, Volume 9; doi:10.3390/cells9040920
武汉大学中南医院生殖医学中心副教授张铭等曾在medRxiv上预发表一篇题为“Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single center-based study”的文章,为新冠病毒影响生殖功能提供了首个间接的临床证据
研究通过对比81名育龄男性新冠肺炎患者和100名年龄相仿的健康男性后发现,新冠患者血清促黄体生成素和催乳素水平显著升高,睾酮/促黄体生成素比值降低。
新冠肺炎组和对照组激素概况
新冠肺炎患者临床特征与血清T:LH比值的线性回归关系
睾酮和促黄体生成素存在负反馈机制,在性腺功能减退早期,睾酮产生受损可能刺激促黄体生成素释放,研究人员据此推测新冠病毒可能导致生殖功能被抑制。
当然该研究有一些局限性,既没有发现精液参数,也没有发现精液中新冠病毒的存在,而这是新冠病毒引起睾丸损伤的比较直接的证据。
而3月底预发表在medRxiv上的一篇题为“Detection of 2019 novel coronavirus in semen and testicular biopsy specimen of COVID-19 patients”的文章显示,未在新冠肺炎患者精液中检测到病毒,直接证明了新冠病毒不能直接感染睾丸和男性生殖道,也不能通过精液进行性传播
该研究通过检测12名康复期22-38岁患者和1例67岁死亡患者的精液或睾丸活检标本,显示未在组织中发现病毒。
 
13名患者精液或睾丸活检标本病毒核酸检测阴性
Ci Song, Yan Wang, Weiqin Li, et al.Detection of 2019 novel coronavirus in semen and testicular biopsy specimen of COVID-19 patients.doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.31.20042333
但这项研究同样有局限性:样本量相对较少;其次,鉴于采集精液样本有一定的难度,未对疾病潜伏期进行多次精液核酸检测。因此其证据性应保守看待。
实际上病毒对生殖系统的毒害作用涉及性激素分泌异常、造成炎症细胞因子调节失调、精子直接损伤等。除睾丸内精原细胞和支持细胞恰恰是ACE2高表达的细胞外,有报道称与新冠病毒类似的SARS病毒可引起精索炎。因此推测新冠病毒也通过直接、间接作用对睾丸产生损伤,造成精子减少,有一定的理论依据。进一步调查病毒攻击睾丸的可能机制是有理由的
同时我们也不能排除,治疗新冠肺炎的药物损伤男性生殖系统的可能。来自深圳妇幼保健院生殖医学中心的研究人员最近发现,抗病毒药物瑞德西韦可能会诱发小鼠睾丸毒性,导致小鼠的精子质量下降。相关文章以“A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice”为题预发表在bioRxiv上。
研究者认为,瑞德西韦是一种核苷酸类似物药物,而嘌呤类化合物等恰恰与激素分泌、勃起、精子运动和获能相关,因此瑞德西韦可能对胚胎发育和性腺功能等具有潜在毒性。因此,他们对瑞德西韦进行了生殖毒性试验。他们将28只成年雄性小鼠随机分为4组,分别腹腔注射0、10、50(接近人类用量)、150μg的瑞德西韦,持续10天。通过观察小鼠精子形态和精子活力发现,药物干预组小鼠精子总数和活动精子率呈下降趋势,异常精子率呈上升趋势。
各组小鼠精子总数、活动精子率、异常精子率
A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice.bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.21.050104. 
A.正常精子;B-H.药物干预组出现的异常精子,包括头部畸形、体部畸形、尾部畸形等
A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice.bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.21.050104. 
在接近人类使用浓度的瑞德西韦实验组中,小鼠同样出现精子活力显著下降,异常精子率提高,这提示我们,新冠肺炎患者在接受瑞德西韦治疗后生殖功能受影响,提醒在新冠药物治疗中关注此类影响
总之,上述的研究均为科研工作者研究新冠病毒对男性生殖系统的影响提供了一定依据,也提示医务工作者在救治新冠肺炎患者时关注育龄男性患者的生殖功能,预防其发生生殖健康不可逆的改变
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