李丹组报道阿尔兹海默致病Tau蛋白液固相变调控的新机制

多种不同蛋白质在衰老及病理条件下经历异常液-固相转变并导致致病淀粉样蛋白聚集的产生,其在多种神经退行性疾病的发生与发展中起到重要的作用,例如阿尔兹海默病的Tau及Ab,帕金森病的α-syn,以及渐冻人症中的FUS,TDP43以及hnRNPA1等【1】。针对致病蛋白质的液-固相转变在体内调控机制的研究对于阐释相应疾病的致病机理,疾病诊断及药物研发至关重要。

上海交通大学Bio-X研究院李丹课题组长期聚焦于蛋白相分离调控的机制以及相分离异常与神经退行性疾病关系的研究【2-5】。近期,李丹与上海有机所刘聪组以及美国迈阿密大学的Grace Zhai组合作发现了一类特异性识别病理性磷酸化Tau的非典型分子伴侣,并阐释其在抑制病理性磷酸化Tau液-固相转变中的作用,相关工作题为:Nicotinamide mononucleotide adenylytransferase uses its NAD substrate-binding site to chaperone phosphorylated Tau发表在eLife杂志上。

此外,除了对于Tau聚集的负向抑制调节的研究,李丹课题组还发现帕金森病致病蛋白α-syn能够正向调控并促进Tau致病液-固相转化的现象。相关工作近期发表在Journal of Biological Chemistry杂志上: Structural basis of the interplay between α-synuclein and Tau in regulating pathological amyloid aggregation 。

阿尔兹海默病(AD)是一类严重危害人类健康的神经退行性疾病。其重要病理特征是患者脑中产生大量的Ab的淀粉样聚集以及Tau的神经缠结。世界上各大药厂针对Ab为靶点的药物研发经历了20多年,至今仍无有效的药物。近年来,对于Tau的病理性液-固相转变以及其在AD中的致病作用的研究日益升温,Tau成为继Ab后一个被大家寄予厚望的AD药物靶点。

eLife工作中,李丹课题组首次发现了烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(NMNAT)作为一种新颖的分子伴侣,可以巧妙的运用其ATP和NMN结合口袋特异性的识别病理条件下产生的磷酸化Tau(pTau),并将其呈递给蛋白稳态系统中核心分子伴侣Hsp90。进一步,研究者发现NMNAT对pTau的特异性识别能够在体外以及AD果蝇模型中有效地抑制病理性pTau的液-固相分离,淀粉样聚集的产生以及pTau引起的神经细胞毒性。更为有趣的是,由于共享同一个结合口袋,pTau与酶促底物NMN&ATP对于NMNAT显示出很强的竞争性结合现象。因此,NMNAT在衰老过程中NAD+及ATP代谢的紊乱与pTau的液-固相转变调控两者建立起直接的联系。

据悉,AD研究国际知名学者英国剑桥大学的Michel Goedert教授评价本工作“It establishes a connection between NAD+ metabolism and tau homeostasis. This is a novel mechanism that may well have implications for the understanding of human tauopathies.”

 图1.  NMNAT特异性识别并抑制pTau病理性聚集以及其与NAD+代谢关系的模式图(Ma, X., et al. eLife. 2020)

在另一项Tau相分离调控的相关研究中,李丹与合作者发现帕金森病(PD)的重要致病蛋白α-syn可以通过其C端结合Tau的微管结合结构域,并促进Tau的病理性液-固相转变以及淀粉样纤维的形成。而PD病理相关的α-syn C端S129磷酸化修饰极大的加强了对于Tau聚集的促进作用。同时,Tau通过结合α-syn C端,导致α-syn的中间聚集核心区域暴露,并促进α-syn的液-固相转化及病理性聚集。本研究阐释了在两种最重要的神经退行性疾病AD与PD中致病蛋白Tau与α-syn cross-talk的分子机制,并发现两者通过直接作用,促进彼此的液-固相转化,而病理性翻译后修饰在这个过程中起到重要的调控作用。本研究对于阐释Tau的病理性相分离的调控机理以及理解不同神经退行性疾病间的内在关联提供了新的思路。

原文链接:

1. https://elifesciences.org/articles/51859

2. https://www.jbc.org/content/early/2020/04/13/jbc.RA119.012284.full.pdf

1. Dobson C, et al. (2019) The Amyloid Phenomenon and Its Significance in Biology and Medicine, Cold Spring Harb Perspect Biol.
2. Luo F, et al. (2018) Atomic structures of FUS LC domain segments reveal bases for reversible amyloid fibril formation. Nat Struct Mol Biol.
3. Gui X, et al. (2019) Structural basis for reversible amyloids of hnRNPA1 elucidates their role in stress granule assembly. Nat Commun
4. Liu Z, et al. (2020) Hsp27 chaperones FUS phase separation under the modulation of stress-induced phosphorylation. Nat Struct Mol Biol.
5. Sun Y, et al. (2020) Cryo-EM structure of full-length α-synuclein amyloid fibril with Parkinson’s disease familial A53T mutation. Cell Research 
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