吴照球/陆涛团队发现首个直接靶向Snail的化合物

4月24日,中国药科大学吴照球团队、陆涛团队合作在 Science Advances 上发表题为:A potent CBP/p300-Snail interaction inhibitor suppresses tumor growth and metastasis in wild-type p53-expressing cancer 的研究论文。
该研究发现了首个直接靶向Snail蛋白小分子候选化合物。该首创(first-in-class)化合物的发现更正了传统上认为Snail 是“不可成药”的靶点的认识,将为转移性肿瘤(特别是表达野生型p53 肿瘤)治疗提供新选择,具有重要的基础和社会意义
团队前期研究表明,上皮-间质转化(EMT)相关转录因子Snail在多种恶性肿瘤组织中异常高表达,其表达水平与携带野生型p53病人的肿瘤进程和不良预后正相关;敲除Snail基因通过上调野生型p53信号通路抑制肿瘤发生、发展及转移。
然而,传统上,Snail被认为是“不可成药”靶点,而直接靶向Snail蛋白小分子抑制剂迄今未见任何报道。
基于此,团队开展了基于Snail 晶体结构的化合物设计、合成和筛选工作,并最终获得候选化合物CYD19
研究发现,CYD19与Snail蛋白进化上保守的174 位精氨酸高效结合,在几十纳摩水平即可显著抑制多个肿瘤细胞系Snail蛋白表达,其机制是化合物与Snail 蛋白结合后干扰乙酰转移酶CBP/p300与Snail 结合,导致后者失去乙酰化保护而被泛素化降解。
进一步的研究发现,CYD19通过抑制Snail-p53信号轴而遏制肿瘤细胞体内外生长、通过抑制Snail介导的EMT 进程而遏制细胞侵袭及远处转移(见下图)
CYD19作为全新结构CBP/p300-Snail蛋白互作抑制剂,是首个报道的直接靶向Snail蛋白小分子候选化合物。该首创(first-in-class)化合物的发现更正了传统上认为Snail 是“不可成药”的靶点的认识,将为转移性肿瘤(特别是表达野生型p53 肿瘤)治疗提供新选择,具有重要的基础和社会意义
李红枚(2017年进站博士后)、毕嫣然(2019届硕士)、李阳(2018级硕士)为共同第一作者,陆涛教授、吴照球教授为共同通讯作者。
论文链接:https://advances.sciencemag.org/content/6/17/eaaw8500
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