新的缺氧信号调控机制及其在肝细胞癌转移中的作用

氧是机体能量代谢和生物合成的重要底物,是维持细胞功能和生命存活不可或缺的因素。在一定氧分压范围内,细胞能够感知并通过调节机体的能量代谢适应低氧环境。美国科学家William G. Kaelin、Gregg L. Semenza以及英国科学家Sir Peter J. Ratcliffe因揭示细胞感知和适应氧分压变化的分子机制获得了2019年诺贝尔生理或医学奖

缺氧诱导因子α(Hypoxia inducible factor-α,HIF-α,包括HIF-1α和HIF-2α)被认为是机体感知和适应缺氧环境的最重要的调节因子。常氧条件下,HIF-α在脯氨酸羟基转移酶(prolyl hydroxylase domain,PHDs)作用下被羟基化,随后泛素连接酶pVHL识别并泛素化羟基化的HIF-α,促使其经泛素-蛋白酶体途径降解。而在缺氧环境下,HIF-α的泛素化受到抑制,蛋白稳定性增加,积累的HIF-α与细胞核内的HIF-1β形成异源二聚体,启动一系列与糖脂代谢、血管发生、细胞存活等相关靶基因的转录,通过增加氧运输,减少氧消耗,使细胞在低氧条件下正常存活。

HIF信号被认为与肝细胞癌的发生发展密切相关,HIF-1α和HIF-2α在肝癌组织中表达水平上调,且与肿瘤转移和病人预后差密切相关。VHL作为HIF-α的泛素连接酶,是Cul2-ElonginB/C-VHL(CBCVHL泛素连接酶复合体的底物识别亚基。VHL被证实是重要的抑癌蛋白,在肾癌等多种恶性肿瘤中发生缺失或突变,但在肝细胞癌中,很少发现VHL的突变,那么其调控的机制是怎样的呢?

近日,军事医学研究院张令强研究员、崔春萍研究员和浙江大学医学院第一附属医院的郑敏教授合作(博士研究生刘新鑫,张晓莉和彭志强是文章的共同第一作者)Advanced Science杂志上发表文章Deubiquitylase OTUD6B Governs pVHL Stability in an Enzyme‐Independent Manner and Suppresses Hepatocellular Carcinoma Metastasis发现去泛素化酶OTUD6B能够抑制pVHL的泛素化降解,负调控HIF信号,进而抑制肝细胞癌的转移。

OTUD6B是迄今为止报道的第一个能够抑制pVHL泛素化的去泛素化酶。更有意思的是,他们发现OTUD6B对pVHL的去泛素化调控不依赖于其酶活性,而是通过与pVHL相互作用,增强CBCVHL泛素连接酶复合体的稳定性,减少WSB1和UCP对pVHL的泛素化降解实现的。这为理解OTU亚家族去泛素化酶和Cullin-RING型泛素连接酶的作用机制提供了新的认识。此外,他们还发现,OTUD6B作为HIF的靶基因,能够感应细胞内氧的变化,在缺氧条件下被快速诱导上调,并发挥其生理功能。

值得一提的是,哈佛大学魏文毅教授等在Protein Cell杂志发表评述文章,指出该研究揭示了抑癌蛋白pVHL稳定性调控的新机制,为肝细胞癌的临床治疗提供了新的策略。同时,他们也认为该研究揭开了人们对OTU家族去泛素化酶作用机制的新的认识,对OTUD6B N端结构的解析及OTUD6B基因敲除小鼠表型的研究,将有助于进一步认识OTU家族去泛素化酶的特性。

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201902040

https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-020-00721-x

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