文献解读:鉴定肌肉浸润性膀胱癌的分子分型

今天小编文献解读一篇今年发表在European Urology上的文章,杂志影响因子达17.29,这篇文章使用转录组数据对膀胱癌进行分子分型,整合了多套数据集进行一致性分类,并分析了各类别在致癌机制、免疫、基质细胞浸润以及组织学和临床特征(包括结局)方面的差异。

题目:A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer肌肉浸润性膀胱癌分子分类的共识

摘要

背景:肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)是一种临床结果不一的分子多样性疾病,已经发现了几种分子分类,但是它们的亚型多样性阻碍了它们的临床应用。

目的:就MIBC分子亚型达成国际共识,以协调已公布的分类方案。
方法和统计分析:作者对六个独立的MIBC分类系统进行了基于网络的分析,以识别出一致性的分子类别,并使用多变量Cox模型评估与生存的关联。
结果与局限性:作者就MIBC分子亚型达成共识。作者确定了六个分子类别:luminal papillary (24%), luminal nonspecified (8%), luminal unstable (15%), stroma-rich (15%), basal/squamous (35%), neuroendocrine-like (3%)。这些类别在潜在的致癌机制,免疫和基质细胞浸润以及组织学和临床特征(包括结局)方面有所不同。作者提供了一个单样本分类器,可以为肿瘤样本的转录组分配一个类别标签。这项工作的局限性是缺乏临床数据收集以及患者治疗的完整信息。
结论:该分类系统提供了一个鲁棒的框架,能够在未来的临床试验中测试和验证预测的生物标志物。

总结:膀胱癌在分子水平上存在异质性,科学家提出了几种分类的方法。尽管这些分类可能有助于对患者的预后或对治疗的反应进行分层,但本文的分类将有助于分子类别的临床使用。由该领域的多学科专家团队提出了共识,并提供了在临床环境中应用一致性分类的工具。

结果概述

1.MIBC中已发表的六种分子分类

作者使用了六种已发布的MIBC分子分类来定义统一的一致性分型系统。这些输入分类为Baylor,University of North Carolina (UNC),MD Anderson Cancer Center (MDA),the Cancer Genome Atlas (TCGA),Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT)-Curie和Lund。分析集包括了六个生物学相关的一致性分子类别上,作者将其标记为LumP,LumNS,LumU,stroma-rich, basal/squamous (Ba/Sq)和 neuroendocrine-like (NE-like),如下图A所示。六个分子类别具有不同的样本大小,其中Ba / Sq和LumP最大(分别占所有样本的35%和24%)。 其余41%的样本是LumU(15%),stroma-rich(15%),LumNS(8%)和NE样(3%)肿瘤,如下图B所示。作者将一致性类别与TCGA PanCancer Atlas的分类进行比较,作者观察到Ba / Sq类别与鳞状细胞癌C27:PanSCC泛癌簇之间的相关性(p <0.001)以及stroma-rich类别与基质驱动的C20:混合(基质/免疫)泛癌之间的关联(p <0.001)。

 

2.六种一致性分子类别的转录组学表征

作者使用1750个样本的具有膀胱癌通路和肿瘤微环境浸润的分子基因标记的mRNA数据来表征一致性类别。如下图A、B所示:

 

另外,先前报道的与膀胱癌相关的23种调节基因的调节因子分析与评估的mRNA特征一致。Luminal型肿瘤,有过表达强烈的尿路上皮分化信号,与活跃的PPARG和GATA3调节因子有关。FGFR3调节因子活性与LumP肿瘤特异性相关,Ba / Sq肿瘤与STAT3调节因子活性密切相关,与之前的研究一致。另外,调节因子分析显示HIF1A调节因子活性与Ba / Sq肿瘤相关,表明该类别与低氧微环境有关。
3.与一致性分子类别相关的基因组改变
作者使用TCGA外显子组数据来识别类别特定突变,并按一致性类别分组组合了600个拷贝数变异谱,以识别类别特异的拷贝数变异。如下图所示:

 

此外,作者结合了18个队列的所有CNA,基因融合和基因突变数据,以分析每个类的七个关键膀胱癌基因(FGFR3,CDKN2A,PPARG,ERBB2,E2F3,TP53和RB1)的完整的基因组变化图。如下图所示:

 

另外,结合TP53和RB1基因组改变的所有可用数据,作者观察到NE样肿瘤中同时存在TP53和RB1失活集。 TP53在这些肿瘤中普遍存在突变(94%),并与RB1突变或缺失同时发生。
4.与一致性分子类别相关的组织学模式
为了在组织学上表征分子类别,作者组装了尿路上皮癌组织学变异和特定形态学模式的注释。正如预期的那样,Ba / Sq肿瘤的组织学检查表明79%为鳞状分化的肿瘤。同样,NE样肿瘤与神经内分泌变异组织学密切相关,组织学检查的NE样肿瘤中有72%显示神经内分泌分化。与其他类别相比,LumP肿瘤富含乳头状形态。如下图所示:

 

5.一致性分子类别与临床特征,生存结果和治疗机会的关联

研究发现,分类与性别,分期和年龄相关。在女性和较高分期的患者多为Ba /Sq肿瘤,与其他类别相比,LumP和LumU类别在T2和T3-4肿瘤中富集。 在LumP肿瘤中,年轻患者(<60岁)的比例较高,而LumNS类人群中有更多的老年患者。并且,总体生存率与一致性类别密切相关。在多变量Cox模型中评估类别生存率,将肿瘤,淋巴结和转移以及患者年龄作为协变量。stroma-rich的肿瘤患者的结局与LumP肿瘤的患者相似,其存活与肿瘤样本的分化状态无关。同样,在考虑年龄的多变量模型中,LumNS肿瘤患者的预后与LumP肿瘤患者相似。如下图所示:

 

然后,作者使用几种临床相关的mRNA信号表征了一致性类别。如下图所示:

 

FGFR3标记在LumP肿瘤中被强烈特异性激活,这表明以FGFR3为靶点的疗法值得对这种类别肿瘤患者进行研究。Ba / Sq肿瘤表达高水平的EGFR受体及其配体,这可能与对EGFR靶向疗法的敏感性有关。Ba / Sq肿瘤中免疫检查点标记和抗原呈递机制基因表达较高,表明此类肿瘤可能对免疫疗法更敏感。相反,NE样和LumU肿瘤都具有与放射疗法相关的特征,显示出细胞周期活性升高和低氧信号。

最后,作者对接受新辅助化疗(NAC)的患者和接受抗PD-L1抗体(IMvigor210)治疗的患者的结局进行了基于一致性分类的回顾性分析。发现尽管结局与无NAC的患者的一致性类别相关,但对于接受NAC治疗的患者,观察到结局与类别之间无显著关联。尽管如此,比较使用或不使用NAC治疗的生存曲线表明,患有Ba / Sq或LumNS肿瘤的患者可能会受益于NAC,而患有间质丰富肿瘤的患者则可能不会。作者还观察到患有LumNS,LumU和NE样肿瘤的患者中atezolizumab应答增加。最近的研究也表明,NE样肿瘤可能会对免疫检查点抑制剂产生反应。

每个一致性类别都有各自不同的分化模式,致癌机制,肿瘤微环境以及组织学和临床关联,从下图可以看出。
最重要的是,这个分类器被合并到一个R包,有文档记录,并可以从https://github.com/cit-bioinfo/BLCAsubtyping免费获得。并且还提供了一个网页(http://consensusMIBC.curie.fr)用来对MIBC进行分子分型哦。
文献解读

生信分析思路:泛癌多聚腺苷酸化文献解读

2020-4-26 2:44:46

文献解读

预后研究:预测模型的临床运用与影响

2020-4-26 2:47:41

声明 本网站部分文章源于互联网,出于传递更多信息和学习之目的转载,并不保证内容正确或赞同其观点。
如转载稿涉及失效、版权等问题,请立即联系管理员;我们会予以修改、删除相关文章,请留言反馈
Notice: When your legal rights are being violated, please send an email to: [email protected]
0 条回复 A文章作者 M管理员
    暂无讨论,说说你的看法吧
个人中心
购物车
优惠劵
今日签到
有新私信 私信列表
搜索