非典康复患者及相关动物血清可有效中和SARS-CoV-2

目前新冠肺炎的流行对人类健康造成了巨大威胁,迫切需要开发出相应的疫苗和治疗方法。SARS-CoV-2在基因组上与SARS-CoV相近,因此确定这两者之间的抗体抗原交叉反应与中和能力很重要。研究人员首先对2003年SARS暴发期间采集的20份SARS-CoV感染者恢复期血清标本进行了分析。所有患者血清均与SARS-CoV的S1亚基和受体结合区(RBD)发生强烈反应,与SARS-CoV-2的S胞外区、S1、RBD和S2 蛋白发生交叉反应,对SARS-CoV和SARS-CoV-2通过S蛋白驱动的感染均有中和作用。对SARS-CoV的全长S蛋白和RBD免疫原免疫的小鼠和兔的多组抗血清也进行了鉴定,也证实了可以与SARS-CoV-2发生交叉反应中和。有趣的是,研究人员发现,在动物实验中,来自棕榈果子狸的SARS冠状病毒RBD比来自人类SARS冠状病毒株的RBD诱导了更强的交叉中和反应,这为开发针对新发CoVs病毒通用疫苗的策略提供了信息。
自新冠疫情爆发以来,全球累积确诊已超过250万,死亡人数也将近18万人,所以开发相应的疫苗和治疗方法迫在眉睫。现实情况不容乐观,03年非典已经过去17年,却依旧未能开发出有效的预防和治疗方法。
与SARS-CoV和许多其他冠状病毒一样,SARS-CoV-2利用其表面刺突(S)糖蛋白进入宿主细胞。通常,S蛋白由S1和S2亚基组成,会形成同源三聚体。N-末端的S1亚基负责病毒通过内部能够独立折叠的受体结合域(RBD)与细胞受体ACE2结合,而膜-近端S2亚基介导膜融合事件。最近,通过冷冻电镜测定了SARS-CoV-2 S蛋白的预融合结构,发现其与SARS-CoV的结构总体上相似,SARS-CoV-2的RBD与ACE2复合物的晶体结构也已经由几个独立的团队确定,负责RBD-ACE2高亲和力相互作用的关键残基或基序也被确定。
冠状病毒的S蛋白也是中和抗体(nAbs)的主要靶标,因此被认为是疫苗开发的重要免疫原。在2002年SARS-CoV暴发期间,研究人员立即采取行动,对感染的SARS患者和灭活病毒疫苗或S蛋白免疫的动物之间的免疫反应进行了测试。结果证明S蛋白RBD在抗SARS-CoV感染的nAb应答中起主导作用,因此提出了基于RBD的疫苗策略。研究人员的随访研究证实了SARS康复者有着有效且持久的抗RBD反应。虽然SARS-CoV-2和SARS-CoV在基因和功能上有很大的相似之处,但它们的S蛋白,特别是在RBD序列中,表现出相对较大的差异。为了开发针对新型冠状病毒的疫苗和免疫疗法,鉴定SARS-CoV-2和SARS-CoV之间的抗原交叉反应性是至关重要的。
来自中国科学院北京协和医学院王健伟、李太生、何玉先等团队对此进行了研究,相关成果以“Cross-reactive neutralization of SARS-CoV-2 by serum antibodies fromrecovered SARS patients and immunized animals”为题发表在预印本平台bioRvix上。
首先研究人员对20例SARS-CoV感染康复患者血清标本进行了与SARS-CoV-2的抗原交叉反应分析。主要是测定了患者血清与来源于SARS-CoV-2 S蛋白的4种重组蛋白的抗原交叉反应性,这4种重组蛋白抗原包括S胞外区(简称S)、S1亚基、RBD和S2亚基。如图1C所示,所有血清样本可以与S和S2蛋白发生强烈反应,但与S1和RBD蛋白反应较弱。
另外,研究人员还在细胞水平对这些血清中和SARS-CoV和SARS-CoV-2能力进行了测定。发现这些血清确实可以中和这两种病毒,并阻止其感染293T/ACE2细胞。并且中和SARS-CoV的能力也高于SARS-CoV-2。这些血清中和SARS-CoV的滴度在1:120-1:3240之间,而中和SARS-CoV-2的滴度在1:20-1:360。
然后研究人员使用SARS-CoV的S蛋白免疫了小鼠,并获取了免疫后的血清。发现所有这些血清都可以有效中和SARS-CoV-2。
之后,研究人员又分别使用了来自果子狸和人的SARS-CoV的RBD区域免疫小鼠或者兔子,结果发现,获取的血清竟都可以有效中和SARS-CoV-2病毒。而且意外的是,使用果子狸RBD免疫小鼠得到的血清在中和SARS-CoV方面有着更高的滴度
研究人员还从免疫过的兔子血清中纯化出了相应的抗体,并进行了测定。发现这些抗体可以很好的与SARS-CoV的RBD蛋白以及SARS-CoV-2的S蛋白和RBD区域进行反应。
目前开发疫苗主要是有两种策略:第一种是基于全长S蛋白或其胞外区,而第二种则是利用最小但有功能的RBD蛋白作为疫苗的免疫原。本文对SARS-CoV的S蛋白和RBD区域免疫血清进行了测定,并测试了这些血清与SARS-CoV-2的交叉免疫反应,为疫苗的开发提供了重要数据和理论基础。
参考资料:https://doi.org/10.1101/2020.04.20.052126
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