生物钟基因Bmal1缺失导致扩张型心肌病的新机制

生物钟是生物适应环境变化而产生的一种调节机制,并随着地球的自转产生24小时的生物节律【1】。在哺乳动物体内的生物钟循环本质上是一种基因表达的负反馈振荡环路过程。在这个过程中,异源二聚体CLOCK:BMAL1起关键作用:这一异源二聚体通过结合下游生物钟调控基因的E-box元件,从而启动下游基因的节律性表达【2】。中枢和外周生物钟协同作用对维持人体每天的生理功能起着重要作用【3】。生物钟调节异常会导致各种生理功能紊乱,包括失眠【4】、衰老【5】、肥胖【6】、免疫功能低下【7】、肿瘤【8】以及心血管系统疾病【9,10】。最近研究表明生物钟基因Bmal1敲除会导致小鼠发生扩张型心肌病【9】,但并未对功能和机制进行阐述。扩张型心肌病是引起心衰的主要原因之一,已有50多种单基因突变会导致扩张型心肌病发生,但仍然有一些特发性扩张型心肌病的病因未明。目前尚未有生物钟基因突变相关的扩张型心肌病家系的报道。

2020年4月10日,复旦大学基础医学院生理与病理生理学系孙宁/钱睿哲/陆超研究团队在Protein & Cell上在线发表了关于生物钟基因Bmal1与扩张型心肌病的最新研究成果。论文的题目为:BMAL1 regulates mitochondrial fission and mitophagy through mitochondrial protein BNIP3 and is critical in the development of dilated cardiomyopathy

该研究显示,生物钟基因Bmal1缺失能够导致小鼠扩张型心肌病的发生。Bmal1基因敲除的小鼠心肌细胞肌纤维结构紊乱,线粒体融合增多并且线粒体自噬水平下降。通过CRISPR/Cas9基因编辑技术在人胚胎干细胞中敲除Bmal1基因发现,Bmal1缺失不会影响人胚胎干细胞的多能性和心肌定向分化能力,并且Bmal1敲除的胚胎干细胞分化而来的心肌细胞呈现扩张型心肌病的细胞病理学特征:细胞面积增大和肌小节形态紊乱,与Bmal1缺失的小鼠心肌细胞表型相吻合。通过透射电镜发现,Bmal1缺失的人类和小鼠心肌细胞中线粒体融合增多,呈现病理性肿胀,线粒体脊形态异常,同时线粒体自噬减少。

该研究首次探究了Bmal1敲除对人类心肌细胞功能的影响,包括心肌细胞收缩力下降、钙处理能力下降、电生理异常以及线粒体呼吸功能降低,并发现在人心肌细胞中BMAL1蛋白通过结合线粒体自噬蛋白BNIP3的基因启动子的E-box元件促进Bnip3基因转录,从而调控心肌细胞线粒体自噬,影响心肌细胞氧化磷酸化水平。本研究为生物钟基因Bmal1在扩张型心肌病发生中的作用提供了实验依据,提出了生物钟基因功能紊乱参与特发性扩张型心肌病发生发展的可能。
 
据悉,复旦大学基础医学院病理学与病理生理学李二敏李秀雅黄洁博士为该研究共同第一作者,孙宁研究员、钱睿哲教授、陆超副教授为共同通讯作者。
 
原文链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-020-00713-x
1. Bernard, S., et al., Synchronization-induced rhythmicity of circadian oscillators in the suprachiasmatic nucleus. PLoS Comput Biol, 2007. 3(4): p. e68.
2. Gekakis, N., et al., Role of the CLOCK protein in the mammalian circadian mechanism. Science, 1998. 280(5369): p. 1564-9.
3. Bunger, M.K., et al., Mop3 is an essential component of the master circadian pacemaker in mammals. Cell, 2000. 103(7): p. 1009-17.
4. Flynn-Evans, E.E., et al., Circadian Phase and Phase Angle Disorders in Primary Insomnia. Sleep, 2017. 40(12).
5. Razorenova, O.V., Brain and muscle ARNT-like protein BMAL1 regulates ROS homeostasis and senescence: a possible link to hypoxia-inducible factor-mediated pathway. Cell Cycle, 2012. 11(2): p. 213-4.
6. Summa, K.C. and F.W. Turek, Chronobiology and obesity: Interactions between circadian rhythms and energy regulation. Adv Nutr, 2014. 5(3): p. 312S-9S.
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9. Lefta, M., et al., Development of dilated cardiomyopathy in Bmal1-deficient mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012. 303(4): p. H475-85.
10. Skrlec, I., et al., Circadian clock genes and circadian phenotypes in patients with myocardial infarction. Adv Med Sci, 2019. 64(2): p. 224-229.
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