文献解读:表观遗传学纯生信分析探究戒烟对肺腺癌生存的影响

今天为大家解读一篇2019发表在molecular oncology杂志(影响因子:5.962)上的一篇文章。

题目:SIPA1L3 methylation modifies the benefit of smoking cessation on lung adenocarcinoma survival: an epigenomic–smoking interaction analysis

SIPA1L3的DNA甲基化修饰改变了戒烟对肺腺癌生存的益处:一项表观基因组-吸烟交互作用分析

本文思路清晰,研究不仅对诊断后戒烟有重要作用,而且可能对甲基化特异性药物靶向也有重要作用。

摘要

戒烟可延长非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存时间并降低其死亡率。另外,某些基因的表观遗传改变与生存有关。但是,当今研究尚未评估戒烟与表观遗传学之间的潜在交互作用。

本文分析了NSCLC中DNA甲基化和戒烟的表观基因组的交互作用。作者使用了两阶段研究设计识别影响早期NSCLC总体生存的DNA甲基化-戒烟交互作用。样本包括来自哈佛,西班牙,挪威和瑞典的NSCLC患者。使用结合年龄、性别、临床分期和研究中心的组织学分层的Cox比例风险模型,以检验DNA甲基化-戒烟交互作用。在验证阶段,使用TCGA数据库进一步证实了错误发现率-q≤0.05的交互作用。通过分层分析确定肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)患者的组织学特异性交互作用。最终,作者识别了一个CpG探针(cg02268510 SIPA1L3),该探针可显著且完全改变LUAD患者戒烟对生存的影响。

此外,cg02268510 SIPA1L3甲基化水平不同的患者,戒烟对早期LUAD生存的影响也不同。戒烟仅使cg02268510 SIPA1L3低甲基化的LUAD患者受益,而不是中或高甲基化。cg02268510 SIPA1L3的甲基化升高与戒烟之间存在拮抗作用。总之,戒烟有益于cg02268510 SIPA1L3低甲基化LUAD患者的生存。结果不仅对诊断后戒烟有重要意义,而且对甲基化特异性药物靶向也有重要意义。
结果概述

质量控制后,保留了早期(I–II期)NSCLC患者的1092个肿瘤样本的DNA甲基化数据,包括311 891个CpG位点。训练阶段包括了530名患者(LUAD = 413和LUSC = 117),验证阶段包括了562名患者(LUAD = 285和LUSC = 277)。在训练和验证阶段,分别有37%和27%的吸烟者,文章流程图如下图所示:

 

在训练阶段,作者识别出15种DNA甲基化-戒烟交相互作用(FDR-q≤0.05)。在最严格的标准下,验证阶段只有1种相互作用在统计上仍然显著。此位点为cg02268510,位于基因signalinduced proliferation-associated 1-like 3(SIPA1L3)上。进一步的组织学分层分析表明,cg02268510 SIPA1L3是LUAD特异性CpG探针,在训练阶段、验证阶段和组合数据中都与戒烟交互作用,从而影响患者的生存。此外,五个中心的固定效应的meta分析也仍然很重要。如下图A所示,随着cg02268510 SIPA1L3甲基化水平的降低,戒烟对LUAD存活的有益作用增加。因此,cg02268510 SIPA1L3对戒烟与生存之间的关联具有修饰作用。

在敏感性分析中,将肿瘤纯度作为附加协变量后,cg02268510 SIPA1L3的DNA甲基化与戒烟之间存在显著交互作用。

为了更好地说明DNA甲基化与戒烟之间的交互作用模式,根据cg02268510 SIPA1L3甲基化的三分位数将患者分为低,中和高组。戒烟的效果因具有不同DNA甲基化水平的LUAD患者而异。戒烟仅使cg02268510 SIPA1L3甲基化程度低的LUAD患者受益。cg02268510 SIPA1L3中高甲基化的LUAD患者的戒烟与生存率之间无显著关联。作者观察到三组之间戒烟效果存在显著异质性,如下图B所示。三组中吸烟与否的生存曲线如下图C所示:

 

这些结果还表明,如果cg02268510 SIPA1L3的甲基化水平较低,则不戒烟的LUAD患者(当前吸烟者)预后最差。因此,作者结合了中,高甲基化进行了进一步分析。低甲基化组当前吸烟者死亡率是中甲基化或高甲基化组的1.94倍,如下图A所示。但之前吸烟者的两组之间无统计学差异,如下图B所示。结果表明,对于cg02268510 SIPA1L3甲基化程度较低的LUAD患者,迫切需要戒烟。

 

此外,作者评估了CpG甲基化水平(中/高、低)和戒烟(是与否)对LUAD生存的联合影响。如下表所示:

 

另外,作者还发现,cg02268510 SIPA1L3的甲基化升高与戒烟之间存在拮抗作用。

作者还使用针对年龄、性别、临床阶段和年龄调整的线性回归模型,测试了cg02268510 SIPA1L3的甲基化与年龄与吸烟相关的变量(吸烟年和戒烟年等)之间的关联性。发现cg02268510 SIPA1L3的甲基化与年龄和吸烟年限之间无显著相关性,但一年吸烟的包数和前吸烟者的戒烟年限有显著的相关性。

此外,由于cg02268510映射到SIPA1L3,因此使用TCGA数据集评估了cg02268510甲基化和SIPA1L3表达之间的关联。作者观察到LUAD患者中cg02268510甲基化与SIPA1L3表达之间存在显著关联,表明cg02268510顺式调节SIPA1L3表达,如下图所示:

 

另外,全基因组甲基化和转录组分析显示633个基因的表达与cg02268510 SIPA1L3的甲基化水平显著相关。其中,有七个基因的表达与总体存活率显著相关:GADD45G, MTURN,TMEM200B,RGS20,RELT-like 1(RELL1),PGM2和RIPK2。

另外,在讨论中,作者又对机制进行了研究,阐明了cg02268510 SIPA1L3的低甲基化可能促进SIPA1L3表达,进一步导致Rap1激活并导致不良预后。如下图所示:

 

本文对早期NSCLC进行的全基因组DNA甲基化-戒烟交互作用分析,确定了一种LUAD特异性CpG探针cg02268510,它可以显著改变戒烟对肺癌生存的影响。戒烟有益于cg02268510低甲基化的LUAD患者的生存。这些结果不仅对诊断后戒烟有重要作用,而且对DNA甲基化特异性药物靶向有重要作用。

参考文献:Ruyang Zhang,  Linjing Lai,  Xuesi Dong, et al. SIPA1L3 methylation modifies the benefit of smoking cessation on lung adenocarcinoma survival: an epigenomic-smoking interaction analysis.Mol Oncol. 2019 May; 13(5): 1235–1248.

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