


蛋白酶体介导的蛋白质降解在许多重要的细胞信号通路中起关键的调节作用。因为发现其他的蛋白酶体抑制剂能杀死多种体外培养的肿瘤细胞,所以万珂在临床 I 期试验中被用于现有治疗手段失败后的肿瘤患者的治疗。它在实体肿瘤患者中并没有产生显著疗效。但在血液恶性肿瘤中有一种B细胞系来源的多发性骨髓瘤(MM), 在这种骨髓瘤中能够产生抗体的单一克隆的浆细胞会占据骨髓的大部分。骨髓瘤细胞产生的溶骨性病灶会导致骨折,并代替骨髓的其他细胞成分,结果产生严重的免疫抑制,多数最终因无法控制的感染而死亡。经过万珂初次治疗的患者发生了显著的肿瘤消退, 随后在这项 I 期试验中又迅速纳入了其他骨髓瘤患者,并最终进行了大规模的临床试验。


万柯作用的另外一种广受支持的理论机制与它特异性灭活NF-κB信号通路功能无关。这种理论机制来源于这样一种事实:骨髓瘤细胞与具有正常抗体分泌功能的浆细胞一样,估计以每秒几千个分子的惊人速度持续合成和分泌抗体分子。这些分子中的相当一部分会由于错误折叠或其他翻译后成熟过程中的灾难性事件而导致其在蛋白酶体中常规降解。除了被蛋白酶体降解,未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中累积还会诱发内质网应激状态,并进一步激活未折叠蛋白反应 (UPR)。这一复杂的程序依赖于受体样UPR信号转导分子传递内质网(ER)腔中过量错误折叠蛋白的信息。在ER应激的急性阶段,UPR的一个成分使分子伴侣从胞质转移到ER腔,帮助异常蛋白正确折叠。UPR 的另一个功能是参与慢性ER反应并启动凋亡。骨髓瘤对蛋白降解抑制剂尤其敏感,细胞中充满了以抗体亚单位为主的错误折叠蛋白分子。蛋白酶体功能缺陷会在胞质中以某种尚不清楚的机制激活ER中UPR过程,引起细胞凋亡。
