新型冠状病毒肺炎患者抗病毒用药监护的研究进展

摘 要:为提高抗病毒药物在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者尤其是需要多药联合患者中的合理性和安全性,结合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》提到的抗病毒药物,通过查阅文献、搜集各抗病毒药物说明书和MCDEX合理用药信息支持系统的相关信息,总结这些抗病毒药物的临床药动学特征、药物相互作用及不良反应信息,提出合理的用药监护建议。从药动学和药物相互作用角度加强抗病毒药物在COVID-19患者中的用药监护,可提高药物使用安全性,保障患者的合理用药。

蔓延中国并全球扩散的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)具有强烈的传染性和致病性。其所导致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的致死率高于普通流行性感冒,被世界卫生组织宣布为国际突发公共卫生事件,对人民群众生命安全造成了极大威胁[1-3]。然而目前尚无针对COVID-19的特效治疗药,根据最新修正的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》,临床上主要推荐α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔和磷酸氯喹用于COVID-19的抗病毒治疗。由于SARS-CoV-2突发,临床经验极为有限,且进展至危重症阶段的患者普遍同时使用抗病毒药物和其他对症药物。笔者汇集了各抗病毒药物说明书和MCDEX合理用药信息支持系统的相关信息,结合文献总结了这些抗病毒药物的临床药动学特征和药物相互作用信息,为临床合理使用抗病毒药物的用药监护提供依据。

1  重组人干扰素

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》提出了在“抗病毒治疗”中可试用α-干扰素雾化吸入,成人500IU/次,加入灭菌注射用水2 mL2/d雾化过程中应注意避免接触眼睛。在特殊情况下使用注射液进行雾化时,应注意超适应症的风险问题。该药在保存及运输过程中注意28 避光保存。

药动学相关的研究结果表明α-干扰素能通过JAK-STAT信号通路下调人肝癌细胞中CYP3A4的表达和活性[4]。虽然目前关于α-干扰素与CYP3A4底物在临床上合用的研究数据相对缺乏,但是当联合使用CYP3A4的底物药物时,应提高警惕,避免药物因竞争肝药酶引起体内蓄积。另有研究表明使用重组人干扰素α-2a后,体内茶碱的清除率降低,从而使茶碱血药浓度增加[5]。合用期间,必须监测血清茶碱浓度,必要时调整剂量。

α-干扰素的临床药学监护主要是关注该药的不良反应如发热、疲劳、头痛、关节痛、食欲不振等。有抗生素过敏史的患者应谨慎使用,初次用药过程中应严密监测。该药禁止与替比夫定合并给药。与茶碱合用时,茶碱需要减量。

2  洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦是在我国已上市的进口抗艾滋病药。少量的利托那韦通过抑制CYP3A来降低对洛匹那韦的代谢,显著增强洛匹那韦的血药浓度,从而加强抗艾滋病的作用[6-7]。体外实验表明洛匹那韦或利托那韦单用可以抑制SARS冠状病毒,联用可产生协同作用[8]Zulma[9]2016年在《Nature Review》中提出该药开展冠状病毒临床试验具有可行性。江华等[10]2020126日提出,可以尝试将洛匹那韦/利托那韦作为一种试验性疗法用于COVID-19(尤其是新发感染者)的抗病毒治疗,于是洛匹那韦/利托那韦被列入国家卫生健康委员会推荐用药名单,进入SARS-CoV-2治疗手册。

洛匹那韦/利托那韦有片剂和口服液两种剂型,《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》首次提出了该药的使用方法,洛匹那韦/利托那韦胶囊:200/50 mg/粒,2/次,2/d,口服给药。使用时应注意整片吞咽,不能咀嚼、掰开或压碎。可与食物同服。洛匹那韦/利托那韦口服液:80/20 mg/mL5 mL/2/d。必须与食物同服,可以进行管饲给药。口服溶液辅料中含有乙醇与丙二醇,因此使用时应注意。

对于洛匹那韦/利托那韦的药学监护主要关注:(1)该药常见不良反应包括腹泻、恶心呕吐、高三酰甘油血症、上呼吸道感染、肝功能损害等。(2)重度肝功能不全患者不建议使用。(3)用药期间避免合用其他可延长QT间期的药物。(4)与其他可延长PR间期的药物(包括β-肾上腺素受体阻断药、地高辛、阿扎那韦)合用应谨慎,尤其是与经CYP3A代谢的此类药物合用时,推荐进行临床药物监测。(5)妊娠期妇女应避免使用,儿童应避免过量使用而导致乙醇或丙二醇中毒。此外,因乙醇可竞争性抑制丙二醇的代谢,导致早产新生儿出现丙二醇相关不良反应的风险增加,故受孕后不足42周的早产新生儿不应使用该药溶液剂。(6)头孢和甲硝唑类的抗菌药物不得与该口服液一起合用,避免双硫仑反应。(7)最值得注意的是,由于感染SARS-CoV-2的重症患者多为老年人和伴有基础疾病的人,必然会同时服用多种药物,因此药重点关注洛匹那韦/利托那韦的药物相互作用,如与CYP3A4底物或抑制剂药物联合使用时,更应谨慎,另外,该药在体内能诱导自身代谢,并且可增加受CYP2C9CYP2C19及受葡萄糖醛酸结合代谢的药物的生物转化,因此总结了该药常见的可能的药物相互作用,并对其合并用药的结果和处理建议进行介绍,具体见表1

利巴韦林

参照国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》和《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》,抗病毒治疗可加用利巴韦林,建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合使用,成人500mg/次,23/d静脉输注,疗程不超过10 d。曾经在严重急性呼吸系统综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)期间有过大剂量利巴韦林的临床应用经验,但大剂量使用时可能出现与剂量相关的贫血,一般在用药后35 d出现,存在基础心脏疾病患者可能出现因贫血导致的心功能恶化。此外也有低电解质紊乱与中枢神经系统毒性的报道,故大剂量临床应用时需谨慎[11-12]

对于利巴韦林的主要药学监护建议,使用利巴韦林时,有心脏病史或显著心脏病症状、胰腺炎或有胰腺炎症状的患者,以及老年人不推荐应用。另外,有地中海贫血、镰刀细胞性贫血以及肌酐清除率小于50 mL/min的患者和活动性结核患者,也不推荐使用利巴韦林。该药可透过胎盘与乳汁,有生殖毒性,停药4周尚不能完全从体内清除。另外自

身免疫性肝炎患者和妊娠期妇女禁用该药。对于老年人,由于其肾功能多有下降,容易导致蓄积,不推荐老年患者服用利巴韦林。基于该药的特性,应主要监护其剂量和使用疗程。长期或大剂量服用时定期进行血常规(血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数)、血液生化(肝功能、促甲状腺激素)检查,尤其血红蛋白检查(包括在开始前、治疗第2周、第4周)。

对于与利巴韦林发生药物相互作用的药物,临床应引起注意:(1)与齐多夫定合用存在拮抗作用,可能是本药可抑制齐多夫定转变成具有活性的磷酸齐多夫定,应避免合用;(2)与香豆素类抗凝剂合用,利巴韦林会导致其抗凝效果降低,华法林剂量需增加40%以维持国际标准化比值(INR)在合适水平;(3)与含镁/铝抗酸剂一起合用,可导致利巴韦林曲线下面积平均下降约14%,因此需调整给药剂量。

4  阿比多尔

阿比多尔是一种广谱抗病毒药物,主要用于甲型和乙型流感病毒引起的呼吸道疾病[13]。阿比多尔首次用于抗冠状病毒是2008年的一篇报道,当阿比多尔的体外浓度为50 μmol/L时,其对SARS冠状病毒(SARS-CoV)有显著抑制作用[14]202024日李兰娟院士研究团队的初步研究结果也提出阿比多尔具有抗击SARS-CoV-2的作用,其体外起效浓度为1030 μmol/L

目前药品说明书对阿比多尔的药物相互作用项标示为尚不明确。而对阿比多尔的药动学研究主要集中在这几篇报道,Deng[15]对健康男性志愿者口服200 mg 盐酸阿比多尔后的药动学、代谢和排泄进行了研究。血浆中主要代谢产物为亚磺酰基阿比多尔(M6-1),n去甲基化亚磺酰基阿比多尔(M5)和磺酰基阿比多尔(M8)。在人体尿液中,葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物为主要代谢物,096 h内约占给药后排泄量的6.3%。粪便样本主要为阿比多尔原型,占给药剂量的32.4%。肝脏和肠道是阿比多尔的主要代谢部位。CYP3A4是参与阿比多尔代谢的主要亚型,而其他P450s和黄素单加氧酶(FMOs)起次要作用。Ⅱ相代谢研究结果表明UGT1A9是参与人肝微粒体中arbidol葡糖苷化反应的主要UGT亚型[16]。另外,Liu[17]研究表明阿比多尔对UGT1A9UGT2B7表现出较强的抑制作用,阿比多尔与以UGT1A9UGT2B7为主要代谢途径的药物联合用药时,应进行临床监测。

对于该药的主要监护建议,应告知患者阿比多尔的主要不良反应表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高,患者如出现这些情况不要紧张害怕,属于正常的药品不良反应,停药后多会消失。孕妇和哺乳期妇女以及严重肾功能减退者慎用。暂时未见>65岁患者用药安全性的评价,因此老年人也需谨慎使用。基于该药的代谢特征,在临床上要高度重视阿比多尔与UGT1A9底物(如雌性激素药物异丙酚、雌酮、炔雌醇)、UGT2B7底物(如雌性激素药物异雌三醇、4-羟基雌酮,纳洛酮及其他吗啡衍生物,非甾体抗炎药如布洛芬,丙戊酸钠等)合用的案例。另外,因其主要通过CYP3A4酶代谢,提示阿比多尔和CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑)和诱导剂(如利福平)之间可能存在药物相互作用。值得注意的是,该药与肝组织蛋白结合率高,肝脏药物浓度明显高于其他组织。且基础研究表明阿比多尔可增加肝脏重量[18],因此建议肝功能异常患者慎用该药。

磷酸氯喹

氯喹是一种低成本、具有免疫调节活性的口服抗疟药,目前研究表明氯喹除了有抗疟原虫及风湿免疫调节外,还有一定的抗病毒作用。研究表明氯喹可影响宿主细胞的糖基化转移酶或糖基修饰酶的活性,从而干扰ACE2正确糖基化过程,最终阻断了SARS-CoV与其受体ACE2的结合,进而抑制SARS-CoV的复制[19]。有学者开展了氯喹对MERS-CoV的体外研究,研究结果表明氯喹抑制MERS-CoV的半数抑制浓度(IC50)为3.06.275 μmol/L[20-21],但一直未见有关氯喹用于治疗冠状病毒感染的临床试验数据。本次COVID-19疫情发生后,科研工作者测试了氯喹体外抗SARS-CoV-2的药效学,结果显示其IC501.13 μmol/L,能引起90%最大效应的浓度(EC90)为6.90 μmol/L[22-23]

磷酸氯喹体内药物分布广泛,根据血浆浓度计算,其分布体积为200800 L/kg。氯喹的血浆蛋白结合率达60%,主要经肾脏和肝脏清除。给药后,氯喹通过细胞色素P450酶迅速脱烷基为具有药理活性的去乙基氯喹和双去乙基氯喹,其浓度分别为氯喹浓度的40%10%。体外研究表明CYP3ACYP2D6是参与氯喹代谢的两种主要亚型。该药的口服半衰期长达560d,半衰期中位数在2130d[23]氯喹临床致死量在35 g[24],若按第六版方案服用氯喹500 mg/次,2/d,用药10 d1个疗程,患者体内存留的氯喹势必超过致死量的两倍以上。因此,《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》更新了磷酸氯喹使用量,对于1865岁成年人,若体质量大于50 kg500 mg/次,2/d,疗程7 d;体质量小于50 kg者,第1天和第2天,500 mg/次,2/d,第37500 mg/次,1/d

对于磷酸氯喹的主要药学监护建议:由于该药是CYP3A4CYP2D6的底物,因此不推荐与CYP3A4的强抑制剂(如洛匹那韦/利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑等)、中效抑制剂(如氟康唑、红霉素、维拉帕米等)、强诱导剂(如利福平、苯妥英)合用,另外CYP2D6的抑制剂如帕罗西汀和氟西汀等不推荐合用。此外,从药品说明书和MCDEX合理用药信息支持系统总结磷酸氯喹的药物相互作用需要加强监护:(1)该药与保泰松同用,易引起过敏性皮炎;(2)与氯丙嗪等合用,易加重肝脏负担;3)洋地黄化后应用该药易引起心脏传导阻滞;(4)该药与肝素或青霉胺合用,可增加出血机会;(5)与氯化胺合用,可加速排泄而降低血中浓度;(6)与单胺氧化酶抑制剂合用可增加毒性;(7)与氟羟强的松龙合用易致剥脱性红皮病。(8)与促胃动力药如多潘立酮和西沙必利不推荐合用,合用可能会引起心率失常,包括尖端扭转型室性心动过速[25]。(9与抗肿瘤药如多柔比星、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等谨慎合用,避免骨髓抑制加重。

在使用过程中应严格监测磷酸氯喹的不良反应,同时患有禁忌症如患有心脏疾病的患者禁用。由于该药可引起胎儿脑积水、耳聋及四肢畸形,故孕妇禁用。另外,对于肝肾功能不全、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣、心脏病及精神病患者慎用。而且不推荐老年患者使用磷酸氯喹,如必须使用,需密切监护视觉功能以及心电图,必要时可使用维生素C酸化尿液加速磷酸氯喹排出。因此建议在COVID-19期间应急情况下使用磷酸氯喹应做好用药前评估,尤其是患者存在心脏病、神经疾病、精神疾病等基础疾病时,需加强监测,以进一步降低氯喹相关不良反应风险,保障合理安全用药。

6  结语

本文从药学监护的角度总结了抗病毒药物干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹的临床药动学特征及与常见药物之间可能的药物相互作用,为临床这些药物的药学监护提供参考,尤其是对于COVID-19危重症患者的合理用药提供监测要点,进一步保障患者的合理安全用药。

参考文献(略) 
来  源:李  丹,宋  伟,吴  杰,郭咸希,刘  刚,张如洪,周本宏. 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者抗病毒用药监护的研究进展 [J].  现代药物与临床, 2020, 35(4).
文献解读

文献解读:TP63泛癌研究

2020-4-17 16:04:48

文献解读

文献解读:m6A RNA甲基化4分文章思路

2020-4-17 16:18:07

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