虽说奇点糕们经常会强调，有治疗问题要问医生，具体到患者个例的指导做不了，但留言和私信中，替正在抗癌的亲朋好友做咨询的还是辣么多，尤其是当红炸子鸡免疫治疗跨进国门之后，那提问量，真是“相当”多啊。
但“我家XX现在有脑转移了，用PD-1还有效吗？”、“XX都70多岁了，用药会不会副作用大？”这样的问题，却常常让奇点糕们现场补课，到处查数据翻资料，才能给个靠谱的答复。
为啥呢？这些问题虽说看着简单，其实一个个都超纲了，平时医学期刊登载的临床试验论文里面，往往提供不了全部的答案，试验的高标准严要求，会把很多“特殊”患者卡在门外，自然也就提供不了疗效、安全性之类的数据。
积极参加临床试验？首先得符合条件……
（图片来源：马萨诸塞大学）
题超纲了，可这种发生在现实中病人身上的考试，也不能不答题啊。如果大型临床研究里提供的知识点不够，就得从其他地方找攻略秘籍了。PD-1抑制剂获批也不是一两天了，临床使用有不少的经验，这些数据能不能作为指导用药的依据呢？
奇点糕介绍过的“真实世界经验”，就可以在这种时候用来解答特殊人群的课题——拿选择代表性超强、话题性超高、患者也超多的非小细胞肺癌，来一堂在线教学吧。
脑转移，挡不住免疫治疗的脚步
脑转移绝对算是肺癌的招牌动作了，接近30%的出镜频率，在所有的癌症中几乎是最高的，转移的时机也相当早[1-2]。而在过去，如果患者没有EGFR、ALK等敏感基因突变又有了脑转移，可就真不是生存期上的好兆头了[3]。
过去对战脑转移灶，药物穿透血脑屏障的能力是关键
（图片来源：杜克大学）
那么到了免疫治疗的时代，事情会不会有转机呢？毕竟那些没有敏感基因突变的患者，是PD-1抑制剂们最大的适用群体。
遗憾的是，脑转移患者在临床试验中的比例，比现实要低得多。就拿Nivolumab的CheckMate-017/057/063三项关键试验来说，900多名患者里只有80多例脑转移[4]，再考虑一半在化疗对照组……疗效虽然好看，但量确实有点单薄啊。
怎么办？来人，喂这位公子吃饼，不对，吃数据，几倍的数据！
比起临床试验排除这排除那，意大利和法国众多肿瘤中心用Nivolumab治疗的两千多名晚期肺癌患者中，各种复杂的情况应有尽有，算是免疫治疗实战演练的集锦了。这当中，脑转移患者的占比就接近四分之一[5-7]。
真实世界里患者的客观缓解率、生存期数据和临床试验基本一样
从客观缓解率、总体生存期、无进展生存期、安全性等一系列指标来看，虽说脑转移的患者生存期确实会短一些，但真实世界中脑转移患者的状况，都和临床试验基本相当，可以说，疗效杠杠的。
几项专门统计脑转移患者的真实世界数据，更是进一步证明了肺癌免疫治疗，疗效不会受到脑转移影响的结论[8-9]。不管是脑内的转移灶还是原发灶，客观缓解率都大体接近，配合治疗脑转移常用的放疗，更可能有奇效[9]。
当然，进一步的临床探索也势在必行，因为还有太多的问题：如果患者有脑转移导致的症状，用药剂量和方案需不需要调整？有没有预测和评估疗效的生化标记物？联合放疗，是不是真的会让免疫治疗疗效更上一层楼？
而且直到今天，医学界仍然缺乏对大脑免疫微环境的清晰认识[10]，所以免疫治疗的机制，还有很多空白部分需要填上。真实世界给出的与其说是答案，不如说是探索的全新方向。
肝转移这杀招，能不能被拆招？
如果说脑转移算是招牌动作，那肝转移绝对是肺癌的看家本领、夺命杀招。不低于脑转移的出现频率，治疗的难度更大，患者出现转移后的生存期只有3个月[11]……武侠小说里的生死符催命符，也就这水平了吧。
肝脏的转移多，和器官面积大血供丰富关系密切
（图片来源：耶鲁大学）
从凶险程度来说，肝转移绝对是个狼人，而且传统的化疗药物效果差，还有可能给肝功能雪上加霜，这和肝脏天生的免疫抑制环境有关系。免疫治疗，就是来给人体的抗肿瘤免疫松绑的，它们能不能顶到前线呢？
不管是Nivolumab还是Pembrolizumab，疗效都明显受到了肝转移的影响。在Pembrolizumab最先试水的KEYNOTE-001试验中，100多名肝转移的肺癌患者，用药后的客观缓解率和PFS时间都打了对折[12]，照这个趋势，生存期数据自然也不会好。
面对肝转移，PD-1抑制剂独撑大局挺难
而从CheckMate-017/057两项试验的数据来看，肝转移患者使用Nivolumab治疗时，总体生存期6.8个月只比化疗多一个月，也明显低于11.1个月的患者整体水平[13]。真实世界中，患者的生存期就更短了[14]。
但随着免疫治疗“呼朋唤友”，逐渐步入联合治疗的时代，希望也开始闪现。PD-L1抑制剂Atezolizumab联合抗血管生成药+化疗的临床试验中，肝转移患者的生存期多延长了4个月[15]，不过结论还需要大规模试验的进一步证实。
免疫治疗将来会不会见招拆招，拔掉肝转移的爪牙呢？
年龄大，不是问题
许多癌症的发病风险，会随着年龄不断累积，加上免疫系统也会随衰老变弱，老年癌症患者，绝对不是少数派[16]。但在抗癌药物的临床试验里，入组的老年患者却一直不多，很多试验更是直接对65岁以上的患者说“不”[17]。
这怎么行呢？难道药物上市了也不让老年患者用？好在FDA和美国临床肿瘤学会（ASCO）注意到了这个问题，FDA发挥了自己监察药物上市后安全性的职能，ASCO则是鼓励制药公司，专门针对老年患者开展试验。
癌症不是老年病，不过肺癌发病年龄还是相对偏大的
（图片来源：明尼苏达大学）
PD-1抑制剂们这么火，自然就得以身作则。2018年，FDA指派的专家组报告了免疫治疗上市后的安全性分析，从这份涉及两万多名老年患者的报告来看，使用免疫检查点抑制剂，不良事件的发生率和年龄成正比[18]，谨慎用药是必要的。
安全性只是一方面，用药还得看疗效。从几项临床试验的汇总数据来看，年龄并不是影响PD-1抑制剂疗效的因素[20]，这也在此前提到的意大利真实世界数据中得到了证实，70岁以上的患者，使用Nivolumab的客观缓解率仍然有20%[6]。
不过比起年轻人，老年癌症患者身上往往还合并有其它的疾病，比如呼吸系统、消化系统的问题，这会不会使特定的治疗不良事件的风险升高，还真不好说。如何选择，就要看医生和患者权衡利弊的结果了。
身体情况差，就是大问题
还记得《扁鹊见蔡桓公》吗？病得太重的人，医生确实也束手无策，毕竟他们不是神仙。两千多年后的今天，有些事还是不会变。当治疗已经失去价值，弊大于利时，何必多给患者添痛苦呢？
Do No Harm，也同样适用于免疫治疗
（图片来源：NIH）
免疫治疗，也不是包治百病的万金丹，有些身体情况较差的患者，可能不一定耐受得了治疗，这和化疗、放疗或者手术需要考虑患者情况是类似的。
在肿瘤科，医生们往往会用ECOG评分标准来衡量患者的体力情况。大多数临床试验，都明确要求入组患者在0-1分，也就是还能做轻体力活动，没病重到长期卧床的程度，而3-4分的患者，一般就不适合化疗之类的治疗了。
把免疫治疗用到体力差的患者身上，会怎样呢？从入组了近百名ECOG评分>2分患者的CheckMate-171试验来看，虽说治疗安全性没有问题，但患者的客观缓解率和总体生存期，都比平均水平下降了40%，这就不是小差异了[20]。
而在真实世界中，体力状况差的患者就更多了，比如一项由以色列五家医院统计的260名肺癌患者的真实数据，ECOG评分2分及以上的占了接近一半，这些患者3.5个月的总体生存期，只有评分0-1分患者的三分之一[14]。
9.5个月对3.5个月，差异够大
生存期的对比就算不说触目惊心，也还是非常鲜明地提供了结论——至少目前，免疫治疗还难以惠及体力太差的患者。
激素和抗生素，都是影响因素
老读者们都知道，免疫治疗这些年可以算是奇点糕们的心头肉，时不时就会絮叨一些进展，不过有些不太好的消息也还是要拿出来的，比如糖皮质激素和抗生素使用对免疫治疗的影响。
如果患者在使用PD-1抑制剂前，有过这两类临床常见药的用药史，那疗效和生存期被拉低的程度，有可能是锐减三分之二，所以在开始免疫治疗前，用药还真得谨慎一些，不过有些时候，医生也是不得不用。
这客观缓解率，差的有点儿明显……
就拿糖皮质激素来说，它是应对癌症患者呼吸困难、疲乏、疼痛等治疗不良反应的常用药，作用很难被替代，而免疫治疗过程中经常出现这些情况。那么在PD-1抑制剂治疗的同时使用激素，会有类似的不良影响吗？
2018年的ASCO-SITC年会上，日本国立癌症中心的团队报告了一项小范围的真实患者统计结果：拿糖皮质激素应对不良事件，对患者的生存期和疗效指标没有影响，和激素用药史的影响还真不一样[21]。
比起目前具体机制还不明确的糖皮质激素，抗生素对免疫治疗的影响，可是上过《科学》封面的，毕竟跟肠道微生物沾边的事儿，科学界都是好奇宝宝。滥用抗生素会滥杀无辜，削弱抗肿瘤的免疫反应，这倒挺顺理成章的。
肠道微生物和免疫治疗的那些事儿，真是纠缠不清
不过，真实世界总能带来新的兴趣点。在去年的世界肺癌大会（WCLC 2018）上，西班牙学者报告了168名肺癌患者的诊疗数据，其中的一项结论就很值得琢磨：抗生素对免疫治疗患者生存期的影响，和怎么用也有关系！
这些患者中有接近一半，在免疫治疗开始前后的三个月内用了抗生素，而这么一用，就带来了4个月的生存期差异。尤其是静脉用药的患者，生存期只有2.9个月，和口服患者14.2个月的生存期实在是天壤之别[22]。
当然，抗生素不至于是免疫治疗期间的禁药。从报告数据中也可以看出，感染对患者生存期的影响和感染部位关系密切，比如下呼吸道和泌尿道感染就非常要命，所以在有更多的研究证据之前，病原体们该收拾还是要收拾的。
未来之星
应用题集锦的感觉如何？这些来自现实，每天都在不断积累和发布的知识，可远比教科书上零星的信息更快更接地气。不过如果只把真实世界的经验当做解题窍门，就太小看它啦。
被FDA力推，各大制药巨头争相逐鹿的，怎么会是无用之物呢？虽然还是方兴未艾，但大势已成，真实世界数据助推免疫治疗走向更加广阔的远方，也只是时间问题了。别被时代的马车抛弃啊。
参考资料：
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本文作者 | 谭硕
现实和象牙塔也许不一样，但也可以殊途同归。
