文献解读:lncRNA预后signature

今天跟大家分享的是2019月份发表在Frontiers in OncologyIF4.137杂志上的一篇文章

7-lncRNA Assessment Model for Monitoring and Prognosis of Breast Cancer Patients: Based on Cox Regression and Co-expression Analysis

基于COX回归和共表达分析构建7lncRNA组成的乳腺癌患者的监测与预后的评估模型

背景:

乳腺癌(BRCA)被认为是妇科肿瘤中的主要的致死肿瘤,有高的复发率。研究表明BRCA的预后与年龄、肿瘤大小、肿瘤分级、淋巴结转移、淋巴管浸润、组织学、激素受体状态、c-erbB2状态、阳性手术切缘等因素有关。但是很多BRCA预后相关标志物仍然未被发现,并且由于很多基因标志局限在编码基因和microRNAs,所以开发预测BRCA生存的lncRNA模型很有必要。最新研究表明,lncRNA在基因调控和肿瘤发生中起着重要作用,包括增殖、粘附、迁移和凋亡 

结论:

本研究从TCGA数据库中筛选了乳腺癌相关的差异表达lncRNA,并开发了一种预测BRCA患者预后的lncRNA模型。并且通过研究lncRNA相关mRNA的功能,进一步探讨lncRNA在模型中的功能。lncRNA特征模型的使用为BRCA的预后提供了更深入的了解,有助于指导治疗。

结果:

一、BRCA患者中差异表达的lncRNAsmRNAs

使用TCGA的1208个乳腺癌患者样本(112个正常样本,1096个肿瘤样本),其中1076个样本有相关的临床数据,对这些患者用R语言edgeR包的fold change方法识别差异表达的lncRNAsmRNAs,控制 |logFC| >2 以及 p < 0.01,到1059个差异表达的lncRNAs,其中842个上调,217个下调(图1A);2138个差异表达的mRNAs,其中1375个上调,763个下调(图1B)。

 1.乳腺癌差异表达lncRNAsmRNAs

 

二、构建lncRNA预后模型

1. 删除了一些没有特定名字以及缺少相关研究的lncRNAs,最终确定使用282个差异表达的lncRNAs进行后续分析。

首先使用单变量Cox回归分析识别到13个与BRCA生存(OS)显著相关(P<0.01)的lncRNAs(表1)。然后,对这13个基因通过逐步的方式使用多变量Cox回归分析识别到7lncRNAsLINC00377, LINC00536, LINC01224,LINC00668, LINC01234, LINC02037, and LINC01456)构建最优预测模型(图2)。其中5lncRNAs (LINC00536, LINC00668, LINC01234, LINC02037, LINC01456) 在模型中的系数为正,说明这些lncRNAs 是高风险,并且它们的表达与BRCA患者短生存期相关。

 1.单变量Cox回归分析识别13个与OS显著相关的lncRNAs

 2.7个独立的乳腺癌相关预后lncRNA基因表达热图 

2.1076BRCA患者用7lncRNA模型计算预测打分,根据打分中值将患者划分高风险组(538个样本预测打分高于中值)和低风险组(538个样本预测打分低于中值)。对高低风险组进行生存(图3A),高风险组样本生存差。然后用ROC曲线评估7lncRNA模型的预测能力,并且计算AUC。在3年和5年生存期时,AUC分别为0.7110.734(图3B,C)。

3.7lncRNA模型预测高低风险组进行生存分析,绘制3年及5ROC曲线

3.为了对模型进行验证以及测试其预测生存的敏感性,对stage I, stage II, stage III以及HER2 positive乳腺癌样本进行预测评估。将样本划分成高低风险组,进行生存分析,发现在这四中类型的乳腺癌样本中,高风险组预后差(图4A-D)。对3OS预测的ROC曲线显示,AUC分别为0.883, 0.708, 0.773, 0.774((图4E-H)。说明7lncRNA模型对BRCA患者预后的预测有较高的特异性和敏感性。

 4.stage I, stage II, stage III和HER2 positive样本预测高低风险组进行生存分析,绘制3ROC曲线 

三、对模型预测性能和常规临床危险因素的综合评估

为了比较7个lncRNA预测模型和临床风险因素如年龄、TNM、肿瘤分期、ER, PR, 以及 HER2状态的预测性能,进行单变量COX回归分析,发现7lncRNA预测模型与预后紧密相关(图5A)。对这些因素进行多变量COX回归分析发现年龄、TM以及7lncRNA预测模型能够作为独立预后标志预测患者生存(图5B)。

图5.7个lncRNA预测模型和临床风险因素进行单变量和多变量COX回归分析

四、lncRNA相关的mRNAs的功能评估

1.根据TCGA数据库的BRCA相关的lncRNA mRNA 表达数据,同皮尔森相关的方法对lncRNA mRNA进行共表达分析, 识别到 592 个与7lncRNA相关的mRNAs|COR|> 0.25 以及 p < 0.05 )(图6)。然后对这些mRNAs进行GO的分子功能、生物学通路、细胞组分的富集分析(表2)。显著富集的生物学通路主要有细胞分裂、细胞增殖、细胞粘附、DNA复制等与肿瘤细胞的生长和增殖密切相关的过程,显著富集的分子功能有ATP结合、钙离子结合、染色质结合、蛋白激酶结合等,与细胞组分相关的是质膜,胞液,质膜的整体组成部分以及细胞外区域。

 6. 7lncRNA有共表达关系的mRNAs

 2.7lncRNA相关的mRNAs进行GO富集分析 

2. KEGG富集分析(P<0.05)结果显示,592mRNAs主要富集在20个信号通路(图7),包括细胞周期、卵母细胞减数分裂等细胞分裂和增殖途径;以及癌症相关的信号通路,如PPAR信号通路、神经活性配体受体相互作用、p53信号通路等。

 7. 592 个与7lncRNA相关的mRNAsKEGG富集分析(TOP20通路)

3.在上述mRNAs中选择与7lncRNA相关系数最高(上调或下调)的11mRNAs,包括ABCA10, CCNB1GSNIQANK1A2ML1DNAJC12RIPPLY3ZMYND10ZNF280AGNGT1CEACAM7(图8)。

 8.7lncRNA相关系数最高的11mRNAs

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