今天和大家文献解读一篇新鲜出炉的非生存资料预测模型。这篇文章上周发表在Journal of clinical oncology（IF=28+），研究人员开发了针对T1期黑色素瘤患者前哨淋巴结转移情况的预测，并进行外部验证。
Factors Affecting Sentinel Node Metastasis in Thin (T1) Cutaneous Melanomas: Developmentand External Validation of a Predictive Nomogram
文章整体概览
主要研究结果
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基本信息
训练集与验证集两组比较，在性别比例、年龄、深缘状态、生长阶段、有丝分裂率、溃疡、淋巴血管侵犯及前哨淋巴结阳性率的差异不具有统计学意义；而在肿瘤位置、厚度、Clark分级、肿瘤浸润淋巴细胞、消退及接受淋巴结清扫的患者比例上两组患者的差异具有统计学意义。
在训练集中，平均随访时间114个月（四分位数：90-148月），所有患者10年总体生存率为89.5%；在验证集中，平均随访时间108个月（四分位数：84-139月），所有患者10年总体生存率为90%。
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前哨淋巴结阳性相关因素
在训练集中，利用卡方检验/Fisher确切概率法比较淋巴结阳性患者与淋巴结阴性患者间的差异。单因素分析结果显示年轻患者、肿瘤位置位于头颈部、垂直生长、Breslow 厚度≥0.8mm、有丝分裂率>1、溃疡形成、淋巴血管侵犯、Clark分级≥1及消退≥75%。
随后，研究团队利用随机森林算法进一步筛选了与T1期黑色素瘤患者前哨淋巴结转移相关的因素。结果表明年龄（P=0.0092）Breslow 厚度（P=0.0065）、有丝分裂率（P=0.0038）、溃疡（P=0.0054）、淋巴血管侵犯（P=0.0089）及消退（P=0.0079）为重要的预测因素。
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建立Nomogram
基于上述6项因素，建立了以Logistic回归模型为基础的Nomogram。在Logistic回归模型中，6项因素均具有统计学意义（P<0.05）。评价结果表明Nomogram 在训练集中的C指数高达0.958，在验证集中，C指数依旧高达0.965。上述结果均表明此Nomogram具有极高的区分度，并且在独立验证队列中依旧保持稳定。
Calibration curve(校正曲线）是评价Nomogram的常用图形和指标，此文也对其进行了绘制并评价。结果如下图所示（A为训练集、B为验证集）。从图中可以看出校正曲线几乎贴合对角线，这意味着Nomogram所预测的前哨淋巴结阳性率与实际观测到的淋巴结阳性率高度一致。
DCA（临床决策曲线分析）也是Nomogram中较为常见的评价图形和指标，其可以反映出应用此模型的患者净获益率（Net benefit）。结合结果，我们可以看出Nomogram可使得患者或者较大的净获益率，最大限度的减少不必要的前哨淋巴结活检。并且，Nomogram比6项纳入Nomogram的单独指标可获得更大的净获益率。
随后，研究团队还比较了Nomogram与指南的对比。研究结果表明无论在净获益率还是减少前哨淋巴结活检方面，Nomogram均较指南表现的更好。
总结
前几期我们已经分享了不少Nomogram系列文章，其中2篇来自Journal of clinical oncology。其实，《临床预测模型（Nomogram）第7篇：影像组学+分子医学》有一个姊妹篇，于2016年发表在了Journal of clinical oncology上（标题：Development and Validation of a Radiomics Nomogram for Preoperative Prediction of Lymph Node Metastasis in Colorectal Cancer）。因此，这个杂志其实是发了不少Nomogram系列好文的。此外，还有不少基于其它方法的预测模型。总体而言，这是接受Nomogram分数较高的杂杂志（除去部分高分杂志偶尔发表）。结合今天这篇文章，我们来探讨一下什么样的文章可以发表在这样的杂志上。
首先，对这篇文章我们印象最深的应该并不是样本量，尽管样本量很大。因为现在很多公共数据库（如SEER），动不动就几万样本量。大家可能会说C指数表现的很好。也没错，这篇文章的C指数在训练集和验证集中均＞0.9，这是多少做预测模型的小伙伴的梦想。但是，细心的小伙伴在流程图中应该注意到了本文十分重要的一点，那就是国际性多中心研究。研究团队以意大利国家肿瘤研究所的样本进行建模，利用了13个来自不同机构的样本进行验证，包括来自其余4个国家队列在内的13个独立队列。类似的研究不少都发表在的领域顶刊杂志，例如：
Berardi Giammauro,Morise Zenichi,Sposito Carlo et al. Development of a nomogram to predict outcome after liver resection for hepatocellular carcinoma in Child-Pugh B cirrhosis.[J] .J. Hepatol(if=18.946)., 2020, 72: 75-84.
Graefen M, Karakiewicz P I, Cagiannos I, et al. International validation of a preoperative nomogram for prostate cancer recurrence after radical prostatectomy[J]. Journal of clinical oncology（IF=28）, 2002, 20(15): 3206-3212.
Huang L,Balavarca Y,van der Geest L et al. Survival-associated factors and a prognostic nomogram in resected pancreatic cancer: A large international population-based cohort study.[J] .Ann. Oncol(IF=14.196)., 2018, null: viii255.
Necchi Andrea,Sonpavde Guru,Lo Vullo Salvatore et al. Nomogram-based Prediction of Overall Survival in Patients with Metastatic Urothelial Carcinoma Receiving First-line Platinum-based Chemotherapy: Retrospective International Study of Invasive/Advanced Cancer of the Urothelium (RISC).[J] .Eur. Urol(IF=17.298)., 2017, 71: 281-289.
当然，话说回来，我们现在要想开展这样的研究几乎是异想天开。但是，从上述内容，我们应该意识到Datebase的重要性。想想我们现在所用的TCGA、SEER和GEO，前两者都是美国人的数据库，后者多数是外国人的数据，而国内的数据库则知之甚少。许多团队可能有自己的数据库，但是总体而言还是难以解决小样本、小范围及数据无法统一的难题。而大多数团队，甚至连自己的数据库都没有，只是在需要的时候收集一下，用完就不知道扔哪去了。因此，希望大家可以日积月累、积少成多，拥有随时可用、随时好用、随时易用的数据库。
当然，这篇文章中，除了病人的优势，研究设计的严谨也是他们能登上28分期刊的原因之一。在于指南的比较中（有点像和肿瘤的AJCC比较），通过多角度论证了该列线图的优势，进一步证实了结论。要说不足，正如文中所说的，基因因素为考虑入内。作者也提到了在未来希望对此的研究可以展开。但是总体而言，本研究开发了一个具有高区分度、高稳定性及高校准度的Nomogram。
参考文献：Maurichi A, Miceli R, Eriksson H, et al. Factors Affecting Sentinel Node Metastasis in Thin (T1) Cutaneous Melanomas: Development and External Validation of a Predictive Nomogram[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 19.01902.
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