大规模系统性识别非肿瘤药物的抗癌效应

对于包括癌症在内的各类疾病的药物治疗来说,相比于基于全新生物机制针对性地开发新药,对已有药用化合物进行筛选和改造往往是更为高效且经济的做法。同时,其也可以大概率地保证不出现意料之外的副作用。在癌症化疗领域,得益于癌细胞系这一临床前模型的标准化体系的建立,多项大规模药物筛选计划已经成功在对应各类组织来源和病理状态的人类细胞中得到实施。其中较为著名的,包括具有先驱地位的NCI-60项目【1】由英国Sanger研究所主导的GDSC项目【2】由Broad研究所主导的CTD项目【3】和上海生化与细胞所主导的LIMORE【4】
在由美国Broad研究所、Dana-Farber癌症研究所和Novartis生物医学研究所等合作完成的“癌细胞系百科全书”(Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE)计划【5-7】所提供的关于一千多个癌细胞系的多组学刻画的助力下,上述基于细胞系的药物筛选项目在识别高效抗癌药物的同时,也获得了大量关于癌症化疗机制的信息,为研究界更深入地理解癌症生物学的普遍规律做出了巨大的贡献。不过,受制于包括药物筛选平台通量在内的技术或成本因素,这些项目一般会将筛选对象集中在已知或潜在具有抗癌效应的药物上,而对于非抗癌药物则较为忽视,尽管后者在一些案例中均表现出了较好的抗癌效应【8,9】
为了从非抗癌药物中系统性地识别出可能发展为高效抗癌药的候选者,近日,美国Broad研究所、Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的Todd R. GolubNature Cancer杂志上发表文章Discovering the anticancer potential of non-oncology drugs by systematic viability profiling完成了在578个人类癌细胞系中进行的对4518个大多数为非抗癌药物的筛选,报道了这一项目的结论和原始数据。
在实验平台方面,这一最新的抗癌药物筛选计划基于PRISM方法【10】,对药物活性的评价指标是经药物处理后的细胞存活率,其通过细胞系特异的DNA条形码在处理前后的相对丰度得以体现。而在筛选对象的选择方面, 4518个潜在抗癌药物中有77%的为非癌症相关。研究者首先进行了第一轮固定药物浓度(2.5 uM)筛选,得到了具有抗癌效应的1448个候选者,其中超过一半为非癌症相关药物;对这些候选者,研究者又分别以从10 uM到610 pM的八个浓度梯度点进行了次轮筛选,最终得到了578个人癌细胞系对每一种药物的敏感性指数。为了验证和对比这一全新数据集与现存数据集的吻合度,研究者分析了其与GDSC和CTD2两个项目之间跨越共有的数据点的敏感性指数的相关性,结果发现三个数据库两两间均具有较强的吻合度,相关系数高达0.6
基于上述高维度细胞系药物敏感性数据集,研究者利用UMAP降维以药物为数据点将其映射在二维空间中,从而对各类药物间的相对分布关系有了直观的理解。其中可以看到,总体上大多数药物难以通过其已知的靶标或作用机制得到明确区分,但仍有部分药物,包括糖皮质激素类药物、EGFR抑制剂和HDAC抑制剂等形成了单独的聚合体,表明与其他药物间的差异较为明显。
在药物敏感性的宏观聚类信息之外,研究者通过统计分析还得出了几个重要的观察性结论,包括:
1)在相同浓度下,对药物敏感的癌细胞系所占的比例的排序为肿瘤化疗药物>肿瘤靶向药物>非癌症相关药物;
2)由双模态分布系数所反映的药物选择性在排序上亦为肿瘤化疗药物>肿瘤靶向药物>非癌症相关药物;
3)利用细胞系多组学信息建立的药物敏感性预测模型的最重要指标是mRNA丰度反映的基因表达水平;
4)上述预测模型在肿瘤化疗药物上的表现最佳,其次为肿瘤靶向药物,最次为非癌症相关药物。
尽管这些结果表明非癌症相关药物在整体上的敏感性、选择性和可预测性均弱于已知的抗癌药物,但仍有部分非癌症相关药物具有较好的表现。因此,研究者利用选择性和可预测性两项指标从3443个非癌症相关药物中选出了49个潜在的具有良好抗癌效应的候选者。这些候选者因为具有很好的抗癌特异性和明确的可预测分子相关因素,故可能成为开发全新抗癌药物的基础。
 
最后,研究者还通过实验手段对四个涉及分子因素与药物敏感性呈显著相关的具体案例进行了细致的分子机制层面的解析。其中,研究者发现与双硫仑(disulfiram,商品名戒酒硫)抗癌敏感性相关的16号染色体长臂扩增背后的作用机制可能是其上的金属结合蛋白MT1E和MT2A的高表达导致了对细胞铜含量敏感的双硫仑的失效;另外,研究者还发现由FDA批准的用于治疗狗骨关节炎的药物替泊沙林(tepoxalin)不同于大多数药物,与药物外排泵蛋白ABCB1表达水平呈显著正相关,且其它与替泊沙林同属环氧酶和5-脂氧合酶的100种药物无一表出现这一异常模式;后续实验也表明ABCB1的高表达对于替泊沙林的抗癌效应是充分且必要的;这似乎说明替泊沙林的抗癌效应是由一种未知的脱靶效应介导的。
总之,这项最新的针对非癌症相关药物的大规模抗癌活性筛选计划的意义,不仅在于帮助研究者识别出了多个具有良好的敏感性、特异性和可预测性的抗癌候选药物,更重要的是在于与细胞系多组学信息联合分析的过程中揭示了诸多出乎意料的与非癌症药物抗癌活性潜在相关的癌细胞分子特征,丰富了人们对肿瘤弱点和抗肿瘤机制的认知。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s43018-019-0018-6

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