胰岛MHC-II肽组揭示自身免疫肽的主要特征

II类主要组织相容性复合物(class II major histocompatibility complex,MHC-II)等位基因变异和组织特异性的自身免疫病的发生具有很强的相关性。对于自身免疫发病至关重要的一个过程就是,组织来源的肽和抗原提呈细胞表达的易感性MHCII分子的结合,将自身抗原提呈给自我反应的CD4+ T细胞。非肥胖糖尿病小鼠(non-obese diabetic,NOD)自发地出现抗胰岛β细胞的自身免疫反应,较好模拟了人I型糖尿病的许多特征【1】。在NOD小鼠和人I型糖尿病病人中主要易感的MHCII分子分别是I-Ag7和HLA-DQ8,它们有共同的结构特征【2】。CD4+T细胞对胰岛素肽的识别是NOD小鼠中自身免疫发生的主要原因,NOD小鼠T细胞可以识别多种来源于胰岛素原(proinsulin)的胰岛素B-chain (InsB)和C-peptide (InsC)的肽【3】。尽管在自身免疫糖尿病中,自身来源肽引起的自身免疫反应已经被广泛讨论过,但在靶器官和外周淋巴组织中找到真正的MHC-II表位(epitopes)仍然需要系列严格生化试验的发现和分析。
 
2020年3月9日,来自美国华盛顿大学医学院的Emil R. UnanueCheryl F. Lichti团队在Nature Immunology上发表题为The MHC-II peptidome of pancreatic islets identifies key features of autoimmune peptides的文章,通过分析NOD小鼠中胰岛,胰腺淋巴结和脾脏中的MHC-II肽组(MHC-II peptidome)发现了许多来源于胰岛β细胞的肽,通过免疫活性分析,发现胰岛素原来源的肽是自身免疫糖尿病中的主要自身抗原。
 
研究团队首从8-10周龄NOD小鼠的胰岛,胰腺淋巴结(pLN)和脾脏中分离到肽-MHC-II复合物(pMHCs),然后通过质谱分析MHC-II肽组(peptidome)(图1)。研究团队从胰岛中分离了大约4X105个抗原提呈细胞,检查测到来自于112种蛋白的MHC-II结合肽。胰岛的MHC-II肽组中富集着β细胞来源的肽(来自于9种不同蛋白的75种肽),大部分来自β细胞的分泌颗粒。InsB和InsC来源的肽在胰岛MHC-II肽组的相对丰度以及肽段变体的数量都较多。外周pLN以及脾脏的MHC-II肽组中,也存在来源β细胞的肽,其中大多是来自InsB和InsC的肽。
 
图1  MHC-II肽组分析试验流程
 
接下来研究团队筛选检测β细胞来源的肽和MHC-II的结合能力以及激活NOD小鼠CD4+T细胞的能力,通过ELISPOT检测发现,检测的21种β细胞来源肽,只有有限的5种能激活自身免疫性的NOD小鼠CD4+T细胞,这些肽在胰岛和外周淋巴组织都有发现,大多是来自于InsB和InsC的,如InsB:9–23,Ins1C:33–61, Ins1C:37–61和Ins1C:51–61等。随后对肽组的进一步免疫活性分析,发现MHC-II肽组中含有一大家族的InsB来源肽,病理性CD4+T细胞主要识别的抗原表位是InsB:12–20 epitope,且和InsB:9–23相比InsB:11–25是InsB:12–20 epitope更好的载体。通过对InsC来源肽的分析研究发现,Ins1C C末端肽可诱导病理性的T细胞反应,同时发现InsC肽的谷氨酰胺的脱酰胺作用能够增强肽的免疫原性。
 
总之,本研究通过对NOD小鼠中胰岛,胰腺淋巴结和脾脏中的MHC-II肽组的分析,阐述了NOD小鼠种引起自身免疫性的肽的主要特征,为I型糖尿病的临床诊断治疗提供一定的参考意义。
 
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41590-020-0623-7
1. Hattori, M. et al. The NOD mouse: recessive diabetogenic gene in the major histocompatibility complex. Science 231, 733–735 (1986).
2. Todd, J. A., Bell, J. I. & McDevitt, H. O. HLA-DQβ gene contributes to susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus. Nature 329, 599–604 (1987).
3. Nakayama, M. et al. Prime role for an insulin epitope in the development of type 1 diabetes in NOD mice. Nature 435, 220–223 (2005).
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