明国莉团队开发新型大脑类器官模型

脑类器官是利用人类多能干细胞(hPSC)在体外培养形成的三维(3D)组织,具有类似于胚胎人类大脑的细胞类型和细胞结构,是研究人类大脑发育和疾病的、有价值的模型系统。此前,宾夕法尼亚大学明国莉、宋洪军团队曾开发了前脑类器官培养方法,以很高的保真度模拟了大脑在妊娠中期的发育。这种类器官的方法填补了我们对妊娠晚期体内大脑发育认识的空白。然而,毕竟这种方法是体外方法,仍然不能完全模拟体内的复杂环境,比如缺少功能性的血管循环系统,当前类器官会由于没有血管循环系统而出现类器官内部缺氧甚至细胞死亡的现象,从而导致在长时间的培养条件下外侧脑室下区结构(outer subventricular zone)神经微环境萎缩、神经胶质细胞支架破坏,进而阻止了晚期发育阶段正常结构的形成。
 
2020年3月5日,宾夕法尼亚大学明国莉课题组在Cell Stem Cell杂志上发表文章Sliced Human Cortical Organoids for Modeling Distinct Cortical Layer Formation开发了新型大脑类器官模型。
 
在该项研究中,作者们构建了片状新皮质类器官(Sliced Neocortical Organoid,SNO)系统,该系统通过将前脑类器官精确地切成圆盘状,使祖细胞区暴露于外部培养环境中,从而解决了缺氧和内部细胞死亡的问题。在长期的SNO培养中,细胞增殖和神经发生持续存在,并且祖细胞区和神经元层的大小都远远超出了以前报道的范围。在这种培养体系中,分离的神经上层和深层逐步表现出不同的皮层特异性神经元亚型标记,显示出与妊娠中期的新皮层惊人的相似性。重要的是,这些自发活跃的神经元之间也具有稳定的神经连接。
 
利用SNO系统,研究人员进一步发现了WNT/β-Catenin信号传导对于这种层状特异性的表达模式至关重要。利用携带有DISC1基因(该基因与精神分裂症、抑郁症、自闭症有关)突变的精神类疾病患者的iPSC细胞构建类器官时,发现该突变导致WNT/β-Catenin信号传导受损,皮质神经元命运分化紊乱,进而导致层状标记物出现异常。利用基因编辑方法校正该突变后,可挽救这些缺陷。
 
总之,这一研究克服了传统类器官3D培养中出现的问题,比如缺氧、细胞死亡等,为研究晚期大脑发育提供了良好的平台。
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.02.002
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