COVID-19重症治疗新途径、新冠病毒结构全貌等关键成果

【托珠单抗（Tocilizumab）对重症COVID-19患者有效果】

 

2020年3月6日，中国科学技术大学魏海明团队在Chinaxiv上上传了一篇题为 Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab 研究，评估了Tocilizumab（托珠单抗）在重症或危重COVID-19患者中的疗效，并寻求新的治疗策略。

 

2020年2月5日到2月14日中国科技大学第一附属医院（安徽省医院）和安徽阜阳第二人民医院对确诊为重症COVID-19的21位患者除常规治疗外，给予Tocilizumab治疗。回顾性地分析了临床表现、CT以及实验室检查的变化。发现在几天内，发烧恢复正常，所有其他症状明显改善。20名患者中有15人（75.0%）降低了氧气摄入量和有一名患者无需氧气治疗。CT结果显示，19名（90.5%）患者的肺病变吸收。治疗前，85.0%的患者（17/20）外周血中的淋巴细胞比例下降，52.6%的患者（10/19）在治疗后的第五天恢复正常。C反应蛋白异常升高的患者有84.2%（16/19）显著下降。未观察到明显的不良反应。19名患者（90.5%）包括两名危重患者平均出院天数为13.5天，其余情况良好正在恢复中。该结果显示Tocilizumab是COVID-19重症患者的治疗是有效的，其机制是阻断IL-6抑制炎症因子风暴，由于病人数量有限，后续仍需大量研究，本研究为COVID-19提供了新的治疗策略。

 

原文链接：
http://chinaxiv.org/abs/202003.00026

【SARS-CoV-2结构全貌】

2020年3月5日，深圳国家感染性疾病临床医学研究中心/南方科技大学第二附属医院(深圳市第三人民医院)与南方科技大学联合，在bioRxiv上传了一篇题为Viral Architecture of SARS-CoV-2 with Post-Fusion Spike Revealed by Cryo-EM 的研究，该研究从临床新冠病例获取生物样本，在BSL-3实验室中分离、扩增和纯化。使用冷冻电镜观察到了SARS-CoV-2的整个病毒结构。这些病毒粒子大致是球形具有中度多态性。尖刺像钉子一样向外伸，身体很长嵌入在病毒包膜中。此时SARS-CoV-2的正处于识别和附着宿主细胞后，正处于融合后状态，S蛋白与S1分离。该研究首次观察到了真实SARS-CoV-2形貌，并且捕捉到了该病毒侵染宿主细胞中的一个重要中间状态。为鉴定和相关临床研究提供重要信息。

SARS-CoV-2的负染色EM成像

SARS-CoV-2的Cryo-EM成像结果

原文链接

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.02.972927v1

【SARS-CoV-2的分型和传播】

 

2020年3月5日，浙江大学、中山大学和圣路易斯大学合作，在medRxiv上上传了一篇题为Genomic variations of SARS-CoV-2 suggest multiple outbreak sources of transmission 的研究，共分析了169个SARS-CoV-2基因组，发现根据突变位点（以MN938384.1为基准点的8750,、28112和 29063三个位点）主要可以分为两个类型，I型和II型。在29063位点的基础上，I型可以进一步分为IA 型和 IB 型。遗传学分析表明，IA型最可能是祖先型，II型可能由I型进化而来，在感染中占主导地位。结果表明，II型可能是SARS-CoV-2在武汉华南市场疫情的源头，而I型引起的疫情应该发生在其他地方，因为患者与市场没有直接联系。此外，通过分析三个基因组位点，区分I型和II型毒株，作者发现三个位点中的两个位点的同义变化比I型毒株具有更高的蛋白质转化效率，这或许可以解释为什么II型占主导地位，这意味着II型比I型更具传染性（可传播）。这些发现对目前的流行病预防和控制可能很有价值。

值得注意的是，该研究的分型与昨天报道的两篇研究结论基本相同。

原文链接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.25.20027953v2

 

【SARS-CoV-2与SARSr-CoV存在趋同进化】

2020年3月5日，东北师范大学在bioRxiv上上传了一篇Strong evolutionary convergence of receptor-binding protein spike between COVID-19 and SARS-related coronaviruses的研究，该研究发现SARS-CoV-2和SARS-CoV存在远缘关系，但两者都能够通过同一受体ACE2感染人类宿主，并引起相似的临床和病理特征，表明S蛋白可能存在趋同进化。然而，其趋同的分子基础仍不得而知。本研究中使用最近开发的分子植物生态学方法来研究趋同的分子基础。分析表明，S蛋白在SARS-CoV-2和SARS-CoV相关分支沿线经历了大量有意义的达尔文选择。进一步研究显示，SARS-CoV-2和SARSr-CoV类之间S蛋白的受体结合域（RBD）中趋同进化的氨基酸位点比例异常高，导致RBD序列在系统发生上的联合。除了S蛋白，作者还发现其伙伴蛋白ORF3a的趋同进化。结果表明，SARS-CoV-2与SARSr-CoV之间具有很强的适应性趋同进化，可能促进它们对类似或相同受体的适应性。最后，作者指出，许多观察到的蝙蝠SARS-like-CoVs与SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白的RBD序列存在趋同进化，可能预先适应人类宿主受体ACE2，因此将是潜在的新的冠状病毒来源。

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.04.975995v1

 

【新蝙蝠冠状病毒RmYN02与SARS-CoV-2具有相同特点】

 

2020年3月5日，山东第一医科大学史卫峰团队与多家机构合作，在bioRxiv上上传了一篇A novel bat coronavirus reveals natural insertions at the S1/S2 cleavage site of the Spike protein and a possible recombinant origin of HCoV-19的研究，报道了一种新的蝙蝠冠状病毒RmYN02，是从2019年5月至10月从中国云南省采集的227只蝙蝠的样本的基因组学分析中鉴定出来的。RmYN02与HCoV-19 共享 93.3%的核苷酸特性，其全病毒基因组同一性为97.2%，在 1ab 基因中为97.2% ，该基因与SARS-CoV-2亲缘关系很亲。相比之下，RmYN02的受体结合域（RBD）区域只与SARS-CoV-2有61.3%的同一性，可能不会与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合。但在基因组的大部分区域，RmYN02与SARS-CoV-2的相似度要比RaTG13与SARS-CoV-2近。关键的是，RmYN02与SARS-CoV-2具有相同的特点，在S蛋白的S1和S2中间插入了多个氨基酸，这表明此类插入事件在自然界中经常发生。这些数据为SARS-CoV-2来自于蝙蝠和其他野生动物中存在的病毒提供支持。由于蝙蝠冠状病毒RmYN02S1和S2之间，有三个氨基酸插入（新冠有四个插入，构成furin site），其中有两个和新冠是一样的。所以作者结论就是认为新冠可能是经过了多物种多次重组产生的。

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.02.974139v1

 

【吸烟者对SARS-CoV-2的易感性较高】

 

2020年3月5日，苏州大学在preprints网站上上传了一篇题为 Susceptibility Analysis of COVID-19 in Smokers Based on ACE2的研究，在公共数据库下载了三个数据集（GSE994、GSE17913和GSE18344）。利用相关性和分析对ACE2的功能进行评价。同时，分析了ACE2在三个数据集的不同组中的不同表达。结果表明，与ACE2相关的基因在病毒感染过程和免疫反应等重要生物过程中富集，且ACE2高表达于吸烟者的肺内气道（GSE994）和口腔上皮细胞（GSE17913），非吸烟者则表达不高。在小鼠肺组织中观察到吸烟和ACE2表达之间呈明显的剂量和时间依赖关系，并且长时间不吸烟可显著减少ACE2表达。该研究通过分析人和大鼠的ACE2表达情况，暗示吸烟可诱导呼吸道中ACE2增加，表明吸烟者可能对SARS-CoV-2的易感性较高。

原文链接：https://www.preprints.org/manuscript/202003.0078/v1

 

 【数字模型显示国外疫情干预效果有限】

 

2020年3月5日，复旦大学在medRxiv预印本上发表了题为COVID-19 Epidemic Outside China:34 Founders and Exponential Growth 的回顾性分析的文章。该文章以2020年1月21日到2020年2月28日以来世卫组织公布中国境外的确诊病例数为基础，建立了一个回归数字模型，通过这个模型，该研究估计在病毒开始传播到中国之外时，大约有34个未被发现的国外传播的初始病例。他们推测34个病例可能属于轻症患者，因此没有前往医院救治。而且中国外COVID-19从一开始就稳定的遵循近似指数型增长模型，每19天患者数量增长10倍，显示出并没有强有力的干预措施。作者呼吁全球借鉴中国与新加坡的经验采取有力的公共卫生措施。

原文链接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.01.20029819v2

 

【COVID-19男性疾病程度和病死率高】

 

2020年3月5日，首都医科大学附属北京同仁医院在medRxiv预印本上发表了题为Gender differences in patients withCOVID-19: Focus on severity and mortality的文章。该文章指出高龄和男性是COVID-19预后较差的危险因素。男性更倾向于具有更高的疾病程度和死亡率。

原文链接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.23.20026864v2

 

 【分析SARS-CoV-2抗原表位】

2020年3月3日，浙江大学在bioRxiv 预印本平台上传了题为Multi-epitopevaccine design using an immunoinformaticsapproach for 2019 novelcoronavirus in China (SARS-CoV-2)的文章。该研究基于可用病毒基因组数据进行计算机模拟，以鉴定B细胞抗原决定簇和人白细胞抗原HLA限制性T细胞抗原决定簇。在鉴定出的61个B细胞表位中19个具有较高潜在的免疫原性，可用于疫苗设计。预测有499个T细胞表位和中国人群中34个较普遍的HLA等位基因具有亲和力。

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.03.962332v1