西湖大学首次成功解析出新冠病毒受体全长结构

新冠病毒是一种正链RNA病毒,它对人体的破坏力我们已经见识过了,在抗疫前线它每天夺走许多人的生命。我们从既往的文献了解到,新冠病毒的基因组与SARS的同源性约为80%,与蝙蝠冠状病毒的同源性约为96%。

2月19日凌晨,西湖大学周强实验室在预印版平台bioRxiv在线发表了题为Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1的重要成果!周强实验室利用冷冻电镜技术成功解析了此次新冠病毒的受体——ACE2的全长结构。这是世界上首次解析出ACE2的全长结构!

01
研究背景

在SARS病毒成熟过程中,三聚体S蛋白被裂解成S1和S2亚基。S1含有受体结合域(RBD),直接与ACE2受体结合,S2负责膜融合。当S1与宿主受体ACE2结合时,S2上的另一个裂解位点暴露并被宿主蛋白酶切割,这是病毒成功感染的关键过程。

新冠病毒的S蛋白与SARS一样,可能利用ACE2受体感染宿主。在我们小狗科研的前一篇文章中,我们了解到最近的BioRxiv预印本研究表明,ACE2受体与新冠病毒的RBD之间的亲和力比与SARS高10-20倍。

那么在这个“一把钥匙开一把锁”的逻辑关系中,作为“钥匙”的S蛋白的超超微结构已经展现在我们眼前,那作为“锁”的ACE2受体究竟是一种怎样的超微结构呢?二者之间具体的作用关系又究竟是怎样的呢?

02
研究方法与发现

鉴于以前的研究表明,ACE2作为氨基酸转运蛋白B0A T1的膜转运“伴侣”,与之相结合。促进B0A T1介导中性氨基酸进入肠道细胞。

团队利用冷冻电镜平台(cryo-EM)成功解析了ACE2-B0AT1复合物的三维结构,分辨率达到2.9埃(Å)。

结果发现:ACE2同源二聚体中肽酶结构域(PD)具有两种构象,分别是“开放”和“关闭”的。并且两种构象均能与冠状病毒的S蛋白三聚体结合。

①ACE2被B0A T1夹在中间并介导二聚体反应。PD和“颈”结构域都参与该反应,而每个B0A T1都与相邻ACE2中的Neck和TM相互作用(图C)。胞外区高度糖基化,在ACE2和B0A T1上分别有7和5个糖基化位点。

②“颈”结构域仍然保持二聚体,但PD结构域发生重建彼此分离(图D)。结构比较表明,构象变化仅通过PD结构域的旋转来实现,而复合物的其余部分几乎不变。

ACE2-B0AT1复合物与SARS的S蛋白-ACE2的PD结构域的复合物)进行比较后发现:两种复合物通过PD结构域锚定在一起。

进一步验证二聚体ACE2是否可以同时结合两个S蛋白三聚体可发现:当S蛋白-PD结构域复合物与PD在ACE2-B0A T1复合物的闭合或开放状态下叠加时,PD结构域可以分别与具有闭合和开放构象的550和590对钙原子均方根偏差对准。

03
总  结

该研究是西湖大学承担的浙江省新型冠状病毒肺炎防治应急科研攻关任务的重要成果。

揭示了ACE2受体高分辨率的全长结构。日后会有更多研究致力于B0A T1的超微结构分析。

清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授说:“总体而言,ACE2全长结构的解析,将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征,对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用”。本文提出的结构是剖析新冠感染机制的重要框架,并可能促进潜在治疗药物的开发。

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