文献解读:不做实验发表一篇Nature论文

2020年1月15日,Nature期刊在线发表了一篇题为B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma的研究性论文,揭示了B细胞中肿瘤免疫治疗中的关键作用。该文的通讯作者为法国国家健康与医学研究院的Wolf H. Fridman教授和美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Hussein A. Tawbi教授。由于该论文大部分结果都来自于公共数据库分析,今天笔者就带大家仔细欣赏一下这篇文章。

研究背景:软组织肉瘤是指脂肪、肌肉、筋膜、淋巴和血管等组织发生肿瘤,当前已经发现有50多种组织学亚型,每种组织肉瘤都具有不同的组织学、生物学特性和不一样的局部浸润和淋巴转移倾向。临床结果表明软组织肉瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性差异很大,但是其中的机制目前还不清楚。
研究结果:为了探究软组织肉瘤对免疫检查点阻断疗法响应性不同的机制,作者从肿瘤微环境中免疫细胞组成入手来进行探究。通过对来自四个独立数据库(TCGA SARC, Gene Expression Omnibus (GEO) accessions GSE21050, GSE21122 and GSE30929)的608个软组织肉瘤亚型数据进行微环境细胞群分析(MCP),作者根据免疫微环境对软组织肉瘤进行重新分类分别为肉瘤免疫分类(SIC)A, B, C, D, E五种:其中SIC A为免疫匮乏型,低表达免疫细胞和血管内皮细胞相关基因;SIC B的免疫组成复杂,总体免疫反应弱;SIC C高表达血管内皮细胞相关基因;SIC D的免疫组成也为异质性,但总体免疫反应强;SIC E高表达免疫细胞相关基因,特别是B细胞相关基因。

根据免疫微环境组成对软组织肉瘤进行重新分类后,接下来作者探究这种分类方式是否与肿瘤患者的生存率相关。通过对TCGA和GEO两个数据集进行分析,作者发现高表达免疫细胞相关基因的SIC E具有较高的生存率,低表达免疫细胞相关基因的SIC A生存率较低。这表明根据免疫微环境组成对软组织肉瘤进行分类能够较好的预测肿瘤患者生存率。

由于SIC E中高表达B细胞和T细胞相关基因,那究竟何种细胞决定肿瘤患者的生存预后呢?为了探究这个问题,作者根据T, B细胞分别对肿瘤患者重新进行生存分析。结果显示肿瘤患者的生存率与B细胞的表达密切相关,但是与CD8+T细胞表达无明显相关性。

三级淋巴结构(TLS)是机体中的异位淋巴器官,其在肿瘤部位的非淋巴组织中发展,主要由T细胞,B细胞和DC细胞组成。虽然研究者们已经发现肿瘤患者中存在大量三级淋巴结构,但是其对肿瘤治疗的影响目前还不清楚。在前期的分析中作者发现SIC E中大量表达CXCL13,而后者又与三级淋巴结构的形成密切相关。因此,作者接下来探究三级淋巴结构在肿瘤治疗中的作用,并且能否作为SIC E的标志物。通过对93个软组织肉瘤样本进行免疫组化染色,作者发现免疫反应强的SIC E中存在大量三级淋巴结构,而免疫反应弱的SIC A中基本不含有三级淋巴结构,并且大量表达三级结构的肿瘤中高表达CD3+T, CD8+T和CD20+ B细胞。这说明三级淋巴结构可以作为免疫反应强的软组织肉瘤的标志物,并且与肿瘤患者预后呈现正相关关系。

既然根据免疫微环境组成对软组织肉瘤进行分类的方式与肿瘤患者生存率密切相关,那其是否也能预测患者对PD1等免疫检查点阻断疗法的响应性呢?为了探究这个问题,作者使用pembrolizumab(PD1单抗)对47个软组织肉瘤患者进行治疗。结果显示,SIC E对pembrolizumab具有更好的响应性,患者的生存率也得到了较大提高。说明这种新型软组织肉瘤分类方法有助于预测肿瘤患者对PD1免疫疗法的敏感性。

总体来说,这篇论文根据免疫微环境组成这个全新的视角对软组织肉瘤进行分类,发现该种分类方式能够较好的预测病人对PD1免疫疗法的敏感性,并且还揭示B细胞以及三级淋巴结构在肿瘤免疫治疗中的重要作用,这加深了人们对于肿瘤免疫治疗的理解。
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